Фармакологія
1.5.1. Головні поняття фармакокінетики.
Камера - умовне поняття в фармакокінетиці, під яким розуміють простір, що має певний об'єм і концентрацію лікарської речовини в цьому просторі. Це не є анатомічний простір. Це одиниця формалізованої фармакокінетичної системи для математичного моделювання процесів взаємодії лікарської речовини з організмом.
Розрізняють центральну камеру -кров і органи, що мають інтенсивне кровопостачання (серце, нирки, легені, ендокринні залози, печінка, кишки), і периферичну - органи з менш інтенсивним кровопостачанням (шкіра, підшкірна клітковина, м'язи, жирова тканина та ін.).
Умовно взаємодія лікарської речовини з організмом відбувається за однокамерною або багатокамерною моделлю і характеризується концентрацією лікарської речовини (Сл) та об'ємом розподілу (Vd).
Концентрація лікарської речовини (Сл) - це її кількість у певному об'ємі крові в конкретний момент після введення в організм. Концентрацію лікарської речовини визначають спектрофотометричним, хроматографічним, ферментативним, радіоімунним та іншими методами і виражають у міліграмах на 1 л, у мікрограмах на 1 мл або у відсотках.
Динаміка концентрації лікарської речовини в організмі залежить від шляхів уведення, дози, фізико-хімічних властивостей, тривалості дії тощо. Найпростішою фармакокінетичною моделлю є однокамерна, коли організм вважається єдиною гомогенною камерою. Однокамерну модель застосовують для визначення концентрації лікарських речовин у крові, плазмі та сироватці крові, а також у сечі.
Фармакокінетичні процеси найбільшою мірою відповідають процесам у цілому організмі за дво- чи трикамерною моделлю.
Об'єм розподілу (V()) - (уявний гіпотетичний об'єм розподілу лікарської речовини) - це умовний об'єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарської речовини до концентрації, що визначається у крові в момент дослідження (літрів на 1кг маси тіла - л/кг).
Об'єм розподілу лікарської речовини певною мірою визначає ступінь проникнення її з крові й позаклітинної рідини у тканини, а також створення її депо в органах.
Наприклад, для антибіотиків-аміноглікозидів, які мало розчинні в ліпідах, об'єм розподілу близький до об'єму позаклітинної рідини, а для добре розчинних у ліпідах тетрациклінів - він є значно вищим.
Об'єм розподілу залежить від шляху введення, дози, фізико-хімічних властивостей лікарської речовини (розчинність у ліпідах і воді, ступінь йонізації й полярності, молекулярна маса), а також віку, статі хворого, кількості рідини в організмі, патологічного стану (захворювання печінки, нирок, серцево-судинної системи, кишок).
Однокамерну модель можна використовувати для визначення концентрації лікарської речовини у таких середовищах організму, як кров (або ЇЇ сироватка, плазма) і сеча. Сечу досліджують щодо речовин, здатних швидко розподілятися в різних середовищах (рідини, тканини) організму. Суть цієї моделі полягає в тому, що вона передбачає однотипну динаміку змін концентрації речовини у плазмі крові й тканинах, а також швидше встановлення рівноваги між процесами надходження і виведення її з організму.
Достовірніші результати отримують вивченням фармакокінетичних процесів за дво- чи трикамерною моделлю. При цьому плазму крові, а також печінку, нирки, легені, серце та інші органи з інтенсивним кровопостачанням вважають центральною, або меншою, камерою, а шкіру, жирову і м'язову тканини, рівень кровопостачання яких менший, - периферичною, або більшою. Стверджують, що речовини в меншій камері розподіляються швидко, а у великій - повільно. У міру виведення речовини з організму її концентрація знижується. Цей період позначають як фазу перерозподілу (а-фаза). У подальшому виведення лікарської речовини прискорюється, відбувається міграція її з великої камери до меншої, що позначають як фазу виведення (р-фаза). Між а- і Р- фазами у певному часовому інтервалі настає стан рівноваги.
Площа під фармакокінетичною кривою (AUC- area under curve) концентрація -час у разі лінійної залежності є пропорційною кількості лікарської речовини, що міститься у крові.
Біодоступність (F) визначають відносною кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність виражають у відсотках.
Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, ступеня абсорбції її у кров з травного каналу при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості транспорту при парентеральному введенні. Біодоступність лікарської речовини виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100 %.
Біоеквівалентність (порівняльна біодоступність) - це співвідношення кількості лікарської речовини, що надходить у кров при введенні її в різних лікарських формах (або лікарських препаратів різних фірм). Вивчення біоеквівалентиості дає змогу порівнювати ефективність різних лікарських препаратів.
Біофаза - ділянка безпосередньої взаємодії лікарської речовини з рецептором або тканинною структурою, в тому числі клітинною оболонкою, мітохондрійною, ендоплазматичною, лізосомною, рибосом-ною мембранами.
Загальний кліренс (СІ) - це умовний об'єм крові чи її плазми, що звільняється (очищається) від лікарської речовини за одиницю часу. Виражають у літрах чи мілілітрах за 1 хв.
Розрізняють нирковий кліренс - швидкість виведення лікарської речовини з сечею, печінковий - швидкість її інактивації в печінці, і жовчний - швидкість виведення лікарської речовини з жовчю.
Нирковий кліренс (С1г) відбиває елімінацію лікарської речовини з організму і є співвідношенням кількості лікарської речовини, що екскретується з сечею, і концентрації її у плазмі крові:
де Си - концентрація лікарської речовини в сечі, мг/мл; Ср - концентрація лікарської речовини у плазмі крові, мг/мл; V -швидкість виділення сечі, мл/хв.
Для визначення кліренсу застосовують лікарську речовину, яка не метаболізується і повністю виводиться з організму в незміненому вигляді. У таких випадках значення кліренсу відбиває функціональну активність органів виділення. За нормальної функції органів виділення, зокрема в дослідженнях на експериментальних тваринах, рівень кліренсу незміненої лікарської речовини свідчить про ступінь його метаболічних перетворень в організмі.
Період напіввиведення - (період на-півелімінації, Т1/2) - це фармакокінетичний показник часу, протягом якого кількість лікарської речовини в камері або його концентрація в крові зменшується на 50%.
За певних умов (зменшення кровотоку в органах, особливо в нирках, недостатнє проникнення крізь мембрани) можливе зменшення розподілу кліренсу лікарської речовини, внаслідок чого Т1/2 суттєво не змінюється, і це може призвести до накопичення в крові токсичних концентрацій призначеної лікарської речовини.
Константа елімінації (Кс|) - відсоток зменшення концентрації лікарської речовини в крові за одиницю часу. Чим більша Ке|, тим швидше лікарська речовина видаляється з крові. Якщо, наприклад, Ке] двох лікарських речовин становлять 0,2 год-1 і 0,025 год-1, це означає, що щогодини концентрація в крові цих речовин зменшується відповідно на 25 і 2,5 % одноразової початкової концентрації.
Фармакокінетичний процес можна уявити у вигляді таких взаємопов'язаних етапів: ,
1. Введення лікарської речовини в організм.
2. Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми.
3. Абсорбція лікарської речовини - проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і тканини до специфічного клітинного рецептора.
4. Розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах.
5. Біотрансформація (перетворення) лікарської речовини - біохімічне перетворення (метаболізм) із зміною фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які виводяться з організму.
6. Виведення (екскреція, елімінація) лікарської речовини або її метаболітів з організму.
Розрізняють центральну камеру -кров і органи, що мають інтенсивне кровопостачання (серце, нирки, легені, ендокринні залози, печінка, кишки), і периферичну - органи з менш інтенсивним кровопостачанням (шкіра, підшкірна клітковина, м'язи, жирова тканина та ін.).
Умовно взаємодія лікарської речовини з організмом відбувається за однокамерною або багатокамерною моделлю і характеризується концентрацією лікарської речовини (Сл) та об'ємом розподілу (Vd).
Концентрація лікарської речовини (Сл) - це її кількість у певному об'ємі крові в конкретний момент після введення в організм. Концентрацію лікарської речовини визначають спектрофотометричним, хроматографічним, ферментативним, радіоімунним та іншими методами і виражають у міліграмах на 1 л, у мікрограмах на 1 мл або у відсотках.
Динаміка концентрації лікарської речовини в організмі залежить від шляхів уведення, дози, фізико-хімічних властивостей, тривалості дії тощо. Найпростішою фармакокінетичною моделлю є однокамерна, коли організм вважається єдиною гомогенною камерою. Однокамерну модель застосовують для визначення концентрації лікарських речовин у крові, плазмі та сироватці крові, а також у сечі.
Фармакокінетичні процеси найбільшою мірою відповідають процесам у цілому організмі за дво- чи трикамерною моделлю.
Об'єм розподілу (V()) - (уявний гіпотетичний об'єм розподілу лікарської речовини) - це умовний об'єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарської речовини до концентрації, що визначається у крові в момент дослідження (літрів на 1кг маси тіла - л/кг).
Об'єм розподілу лікарської речовини певною мірою визначає ступінь проникнення її з крові й позаклітинної рідини у тканини, а також створення її депо в органах.
Наприклад, для антибіотиків-аміноглікозидів, які мало розчинні в ліпідах, об'єм розподілу близький до об'єму позаклітинної рідини, а для добре розчинних у ліпідах тетрациклінів - він є значно вищим.
Об'єм розподілу залежить від шляху введення, дози, фізико-хімічних властивостей лікарської речовини (розчинність у ліпідах і воді, ступінь йонізації й полярності, молекулярна маса), а також віку, статі хворого, кількості рідини в організмі, патологічного стану (захворювання печінки, нирок, серцево-судинної системи, кишок).
Достовірніші результати отримують вивченням фармакокінетичних процесів за дво- чи трикамерною моделлю. При цьому плазму крові, а також печінку, нирки, легені, серце та інші органи з інтенсивним кровопостачанням вважають центральною, або меншою, камерою, а шкіру, жирову і м'язову тканини, рівень кровопостачання яких менший, - периферичною, або більшою. Стверджують, що речовини в меншій камері розподіляються швидко, а у великій - повільно. У міру виведення речовини з організму її концентрація знижується. Цей період позначають як фазу перерозподілу (а-фаза). У подальшому виведення лікарської речовини прискорюється, відбувається міграція її з великої камери до меншої, що позначають як фазу виведення (р-фаза). Між а- і Р- фазами у певному часовому інтервалі настає стан рівноваги.
Площа під фармакокінетичною кривою (AUC- area under curve) концентрація -час у разі лінійної залежності є пропорційною кількості лікарської речовини, що міститься у крові.
Біодоступність (F) визначають відносною кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність виражають у відсотках.
Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, ступеня абсорбції її у кров з травного каналу при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості транспорту при парентеральному введенні. Біодоступність лікарської речовини виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100 %.
Біоеквівалентність (порівняльна біодоступність) - це співвідношення кількості лікарської речовини, що надходить у кров при введенні її в різних лікарських формах (або лікарських препаратів різних фірм). Вивчення біоеквівалентиості дає змогу порівнювати ефективність різних лікарських препаратів.
Біофаза - ділянка безпосередньої взаємодії лікарської речовини з рецептором або тканинною структурою, в тому числі клітинною оболонкою, мітохондрійною, ендоплазматичною, лізосомною, рибосом-ною мембранами.
Загальний кліренс (СІ) - це умовний об'єм крові чи її плазми, що звільняється (очищається) від лікарської речовини за одиницю часу. Виражають у літрах чи мілілітрах за 1 хв.
Розрізняють нирковий кліренс - швидкість виведення лікарської речовини з сечею, печінковий - швидкість її інактивації в печінці, і жовчний - швидкість виведення лікарської речовини з жовчю.
Нирковий кліренс (С1г) відбиває елімінацію лікарської речовини з організму і є співвідношенням кількості лікарської речовини, що екскретується з сечею, і концентрації її у плазмі крові:
де Си - концентрація лікарської речовини в сечі, мг/мл; Ср - концентрація лікарської речовини у плазмі крові, мг/мл; V -швидкість виділення сечі, мл/хв.
Для визначення кліренсу застосовують лікарську речовину, яка не метаболізується і повністю виводиться з організму в незміненому вигляді. У таких випадках значення кліренсу відбиває функціональну активність органів виділення. За нормальної функції органів виділення, зокрема в дослідженнях на експериментальних тваринах, рівень кліренсу незміненої лікарської речовини свідчить про ступінь його метаболічних перетворень в організмі.
Період напіввиведення - (період на-півелімінації, Т1/2) - це фармакокінетичний показник часу, протягом якого кількість лікарської речовини в камері або його концентрація в крові зменшується на 50%.
За певних умов (зменшення кровотоку в органах, особливо в нирках, недостатнє проникнення крізь мембрани) можливе зменшення розподілу кліренсу лікарської речовини, внаслідок чого Т1/2 суттєво не змінюється, і це може призвести до накопичення в крові токсичних концентрацій призначеної лікарської речовини.
Константа елімінації (Кс|) - відсоток зменшення концентрації лікарської речовини в крові за одиницю часу. Чим більша Ке|, тим швидше лікарська речовина видаляється з крові. Якщо, наприклад, Ке] двох лікарських речовин становлять 0,2 год-1 і 0,025 год-1, це означає, що щогодини концентрація в крові цих речовин зменшується відповідно на 25 і 2,5 % одноразової початкової концентрації.
1. Введення лікарської речовини в організм.
2. Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми.
3. Абсорбція лікарської речовини - проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і тканини до специфічного клітинного рецептора.
4. Розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах.
5. Біотрансформація (перетворення) лікарської речовини - біохімічне перетворення (метаболізм) із зміною фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які виводяться з організму.
6. Виведення (екскреція, елімінація) лікарської речовини або її метаболітів з організму.
