Фармакологія
1.6.4. Залежність фармакологічного ефекту від дози лікарської речовини.
Для кількісної і якісної характеристики дії лікарської речовини застосовують такі поняття, як максимальний лікувальний ефект, його варіабельність і вибірковість. Дію лікарського засобу за часом можна поділити на латентний період, час максимального лікувального ефекту, його тривалість. Кожний етап зумовлений певними фізико-хімічними, фізіологічними і біохімічними процесами у клітинах і органах. Так, латентний період визначається головним чином шляхом введення, швидкістю транспортування і розподілу лікарської речовини в органах і тканинах, і меншою мірою - його швидкістю біотрансформації й екскреції. Тривалість дії зумовлена переважно депонуванням, швидкістю виведення лікарської речовини з організму.
Певна доза (або концентрація) лікарської речовини викликає в організмі ефект, який визначається кількісно. Ще в 1887 р. Арндт і Шульц сформулювали правило доз: малі дози збуджують функції живих елементів, середні - посилюють їх, великі -пригнічують і надмірні - паралізують.
Таким чином, ефект лікарської речовини залежить від дози. У деяких випадках існує пряма залежність між дозою, концентрацією і ефектом. Однак на практиці пряма залежність між концентрацією речовини в сироватці крові й ефектом спостерігається рідко у зв'язку з тим, що на лікувальну дію впливають різні чинники з боку лікарської речовини й організму. Так, зниження або підвищення артеріального тиску може бути результатом не тільки дози, шляхів введення, фармакокінетичних параметрів, механізму дії, а й наслідком зміни серцевої діяльності, тонусу судин, об'єму циркулюючої крові і нервової регуляції рівня артеріального тиску, а також одночасних чи послідовних їх поєднань.
Ефект, викликаний певною дозою лікарської речовини, залежить також від кількості метаболітів, що утворюються у процесі біотрансформації, частки активних ізомерів і швидкості їх метаболізму в печінці, реактивності відповідних рецепторів, характеру захворювань тощо. У зв'язку з цим крива доза - еашект може бути прямою, зігнутою догори або вниз, сигмоподібного типу. Якщо вичленити якийсь один компонент, то крива доза - ефект набуває певного характеру з параметрами, що відображають силу дії і максимальну ефективність. У багатьох біологічних системах із збільшенням дози ефект зростає до певного рівня. Подальше збільшення дози або не викликає зростання ефекту, або, навпаки, зменшує його. В інших випадках певна доза діє за принципом «все або нічого» (наприклад, судоми - є або немає).
Залежно від характеру кривої доза -ефект (розміщення, кут нахилу, форма) можна судити про силу дії лікарської речовини, фармакокінетичні показники (транспорт, розподіл, перетворення, виведення), а також про спорідненість її з рецепторами. Для порівняння сили дії двох засобів і більше використовують відносну силу їхньої дії - визначення еквіефективних (еквівалентних) доз. Характер підйому кривої доза - ефект якоюсь мірою характеризує механізм дії лікарського засобу, а максимальний ефект - внутрішню його активність. Аналіз кривих доза - ефект морфіну і бутадіону переконливо показує, що морфін має достатню внутрішню активність, щоб зняти сильний і слабкий біль, у той час як бутадіон навіть у максимальних дозах здатний без виявлення токсичних проявів зняти больовий синдром лише середньої тяжкості.
У зв'язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні дослідження проводять на великих популяціях біологічних об'єктів. Зазвичай при вивченні кількісної залежності доза —> ефект —> —> відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50 % представників досліджуваної популяції. Це середня доза, яка залежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕД50). Порівнюючи ефективну і летальну дози, можна визначити небезпечність препарату за допомогою терапевтичного. Однак на практиці цей індекс є недостатнім для визначення небезпечності певних лікарських речовин. Припустімо, що дози двох фармакологічних речовин, які викликають наркоз у 99 % піддослідних тварин, дають різну летальність - 1 і 10 %. Логічно думати, що друга речовина небезпечніша за першу. Тому для оцінки небезпечності речовини частіше використовують коефіцієнт, названий фактором надійної безпеки (ФНБ), - відношення дози, яка викликає загибель (у людини - токсичні ефекти) в 1 % випадків, до дози, ефективної у 99 % випадків: У разі зміни дози лікарської речовини змінюється не тільки ефект, а й швидкість досягнення його.
Таким чином, доза визначає не тільки кількісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту лікарського засобу.
Певна доза (або концентрація) лікарської речовини викликає в організмі ефект, який визначається кількісно. Ще в 1887 р. Арндт і Шульц сформулювали правило доз: малі дози збуджують функції живих елементів, середні - посилюють їх, великі -пригнічують і надмірні - паралізують.
Таким чином, ефект лікарської речовини залежить від дози. У деяких випадках існує пряма залежність між дозою, концентрацією і ефектом. Однак на практиці пряма залежність між концентрацією речовини в сироватці крові й ефектом спостерігається рідко у зв'язку з тим, що на лікувальну дію впливають різні чинники з боку лікарської речовини й організму. Так, зниження або підвищення артеріального тиску може бути результатом не тільки дози, шляхів введення, фармакокінетичних параметрів, механізму дії, а й наслідком зміни серцевої діяльності, тонусу судин, об'єму циркулюючої крові і нервової регуляції рівня артеріального тиску, а також одночасних чи послідовних їх поєднань.
Ефект, викликаний певною дозою лікарської речовини, залежить також від кількості метаболітів, що утворюються у процесі біотрансформації, частки активних ізомерів і швидкості їх метаболізму в печінці, реактивності відповідних рецепторів, характеру захворювань тощо. У зв'язку з цим крива доза - еашект може бути прямою, зігнутою догори або вниз, сигмоподібного типу. Якщо вичленити якийсь один компонент, то крива доза - ефект набуває певного характеру з параметрами, що відображають силу дії і максимальну ефективність. У багатьох біологічних системах із збільшенням дози ефект зростає до певного рівня. Подальше збільшення дози або не викликає зростання ефекту, або, навпаки, зменшує його. В інших випадках певна доза діє за принципом «все або нічого» (наприклад, судоми - є або немає).
Залежно від характеру кривої доза -ефект (розміщення, кут нахилу, форма) можна судити про силу дії лікарської речовини, фармакокінетичні показники (транспорт, розподіл, перетворення, виведення), а також про спорідненість її з рецепторами. Для порівняння сили дії двох засобів і більше використовують відносну силу їхньої дії - визначення еквіефективних (еквівалентних) доз. Характер підйому кривої доза - ефект якоюсь мірою характеризує механізм дії лікарського засобу, а максимальний ефект - внутрішню його активність. Аналіз кривих доза - ефект морфіну і бутадіону переконливо показує, що морфін має достатню внутрішню активність, щоб зняти сильний і слабкий біль, у той час як бутадіон навіть у максимальних дозах здатний без виявлення токсичних проявів зняти больовий синдром лише середньої тяжкості.
У зв'язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні дослідження проводять на великих популяціях біологічних об'єктів. Зазвичай при вивченні кількісної залежності доза —> ефект —> —> відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50 % представників досліджуваної популяції. Це середня доза, яка залежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕД50). Порівнюючи ефективну і летальну дози, можна визначити небезпечність препарату за допомогою терапевтичного. Однак на практиці цей індекс є недостатнім для визначення небезпечності певних лікарських речовин. Припустімо, що дози двох фармакологічних речовин, які викликають наркоз у 99 % піддослідних тварин, дають різну летальність - 1 і 10 %. Логічно думати, що друга речовина небезпечніша за першу. Тому для оцінки небезпечності речовини частіше використовують коефіцієнт, названий фактором надійної безпеки (ФНБ), - відношення дози, яка викликає загибель (у людини - токсичні ефекти) в 1 % випадків, до дози, ефективної у 99 % випадків: У разі зміни дози лікарської речовини змінюється не тільки ефект, а й швидкість досягнення його.
Таким чином, доза визначає не тільки кількісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту лікарського засобу.
