Фармакологія
1.3.1.4. Протисудомні засоби.
Класифікація. Протисудомні засоби поділяють на дві групи:
1) протиепілептичні;
2) протипаркінсонічні.
Протисудомну активність мають засоби, що пригнічують ЦНС, зокрема виникнення і (або) поширення судомних розрядів, що генеруються в різних відділах центральної нервової системи і передаються на посмуговані м'язи. До них належать засоби для загальної анестезії, невролептики, снодійні, транквілізатори, а також м'язові релаксанти. Проте такі засоби застосовують у клінічній практиці лише для зняття гострих нападів судом різного генезу, коли виникає загроза життю пацієнта. Для профілактики і запобігання розвитку судом застосовують особливу групу засобів, які призначають на тривалий час (часто на все життя) у період між нападами для гальмування поширення судомного збудження і охоплення ним багатьох структур («судомної групи») ЦНС.
1.3.1.4.1. ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ.
Засоби цієї групи знімають або запобігають виникненню судом при досить поширеному (близько 1 % населення) захворюванні - епілепсії.
Це захворювання є наслідком виникнення в корі великого мозку або підкіркових мозкових центрах (чорна речовина, мигдалик та ін.) вогнища збудження, яке передається на нервові та м'язові системи, що призводить до розвитку епілептичних судомних нападів чи епілептичного стану. Причину епілепсії не з'ясовано, тому основні лікарські засоби спрямовані на усунення судомного нападу або його профілактику.
Головною клінічною ознакою епілепсії є раптовий напад клонічних або тетанічних судом із втратою свідомості. Клонічним судомам властиве періодичне скорочення і розслаблення м'язів, а тонічним, або тетанічним, - одночасне скорочення м'язів - згиначів і розгиначів, що супроводжується напруженою позою з закинутою головою, виділенням кров'янистої слини внаслідок прикушування язика. Такі судоми класифікують як великі напади (grand mal). Під час малих нападів (petit mal) свідомість втрачається на дуже короткий час, інколи цього не встигає помітити навіть сама хвора людина. Дуже часті напади іноді переходять в епілептичний стан. Як правило, ця патологія підтверджується характерними епілептичними хвилями-піками (розрядами) на електроенцефалограмі (ЕЕГ), що дає змогу точніше визначити локалізацію вогнища збудження. Під час судомного нападу лікарських засобів хворому не вводять, а після його закінчення підбирають індивідуальну протирецидивну фармакотерапію.
За хімічною будовою протиепілептичні засоби можна класифікувати:
похідні:
- барбітурової кислоти (фенобарбітал, бензонал, бензобаміл, гексамідин та ін.);
- янтарної (бурштинової) кислоти (етосуксимід, пуфемід та ін.);
- хлорпропіонової кислоти (хлоракон, фенакон та ін.);
- піримідину (гідантоїн та ін.);
- гідантоїну (дифенін);
- бензодіазепіну (клоназепам та ін.);
- іміностильбену (карбамазепін).
Вперше у 1857 р. добрі наслідки у хворого з катамнестичною епілепсією отримав Чарлз Ло-кок, призначивши хворому калію бромід. Проте при тривалому застосуванні броміди накопичуються в корі великого мозку (матеріальна кумуляція) і призводять до хронічного отруєння (бромізм). Дійсний успіх у лікуванні хворих на епілепсію було отримано після запровадження у 1912 р. в лікарський арсенал фенобарбіталу.
Серед протиепілептичних засобів важливе місце займає також похідна сполука гідантоїну — дифенін (фенітоїн). Винайдений у 1938 р. Меррітом та Путаемом, він і досі застосовується у психіатричній практиці як високоефективний засіб щодо більшості форм епілепсії.
За клінічними показанглми протиепілептичні засоби можна розділити на такі групи:
1) для профілактика нападів, тобто такі, що застосовують між нагадами;
2) для зняття епілептичного нападу;
3) що застосовуються у випадках епілептичного стану;
4) для усунення психомоторних еквівалентів.
Сучасний вибір протиепілептичних засобів досить широкий. Основні протису-домні препарати і застосування їх залежно від клінічних проявів епілепсії представлені в табл. 8.
Дифенін за хімічною структурою є похідною сполукою гідантоїну (суміш 5,5-дифенілгідантоїну і натрію гідрогенкарбонату), який був відкритий Байером у 1861 р. Це білий кристалічний порошок, відносно добре розчинний у воді та органічних розчинниках. Реакція його слабко-кисла. Випускається для приймання всередину в таблетках.
ФАРМАКОКІНЕТИКА.Біодоступність дифеніну коливається в межах 68-95 %. У кислому середовищі шлунка дифенін майже не йонізується, тому його основна кількість абсорбується (всмоктується) у тонкій кишці. Максимальна концентрація в крові досягається через 4-12 год. У крові дифенін зв'язується з білками плазми майже повністю (90-93 %), але цей зв'язок нестійкий і вже через 1,5-2 год концентрація в крові і цереброспінальній рідині, куди дифенін добре проникає, вирівнюється. Послідовність проникнення дифеніну в тканини така: спочатку (в перші 4 год) найвища концентрація досягається в печінці, слинних залозах, нирках, а потім у мозку, м'язовій та жировій тканинах. Терапевтичний рівень коливається в межах 8-20 мг/л.
Дифенін у печінці метаболізується до неактивних сполук, які можуть циркулювати в печінково-кишковому колі кілька разів. Т1/2 становить 12-36 год, основний шлях елімінації — нирки. У деяких хворих, особливо з порушенням функцій нирок і печінки, виведення може затягуватись до 5-7 днів.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Основним механізмом дії дифеніну є пригнічення не самого епілептичного вогнища в корі мозку або в підкіркових структурax, а зменшення іррадіації епілептичних розрядів на інші мозкові центри і черві еферентні нерви — на м'язову системи Поряд з цим препарат зменшує збудливість нервових клітин і підвищує поріг для вторинних слідових розрядів, які зумовлюють підтримання епілептичної актамності у вогнищі. Ймовірно, такий ефект зумовлений пригніченням НАДН-дегідрогеназної активності в мітохондріях нервових клітин, значним зменшенням споживання кисню в них, а отже, недостатнім енергетичним забезпеченням епілептичних розрядів. Не менше значення має знижене проникнення кальцію в нервові клітини і йонізація його в клітинах, які продукують медіатори та гормони, спроможні провокувати розвиток епілептичних розрядів.
Дифенін ефективно пригнічує поширення епілептичних імпульсів, не змінюючи при цьому нормальної функції нервових клітин. Препарат значно ослаблює, а в разі тривалого приймання може повністю запобігати розвитку великих нападів судом у хворих з фокальною, або вогнищевою, епілепсією.
Показання: епілепсія різних форм, тобто великі напади, епілептичний стан, часткова, або парціальна, її форма; профілактика судом після травм і неврохірургічних операцій на мозку.
Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, тяжкі порушення функцій печінки, нирок, декомпенсація серцевої діяльності, захворювання кровотворної системи.
Побічна дія: тріада симптомів (ністагм, диплопія, атаксія), гіперплазія ясен.
Карбамазепін (5-карбамоїл-5Н-ди-бенз(Ь, Оазепін) належить до групи іміностильбенів або дибензазепінів, що є трициклічними сполуками, близькими до антидепресанту імізину. Білий порошок, погано розчинний у воді і добре — в органічних розчинниках. Практично нейтральна нейонізуюча молекула.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При прийманні всередину добре абсорбується в шлунку і тонкій кишці. Біодоступність 60-85 %. Максимальна концентрація в крові реєструється через 2-8 год. Зв'язується з білками крові на 75-78 %. Рівномірно розподіляється у тканинах організму, крім мозкових клітин, куди надходить лише 20-30 % речовини. Терапевтична концентрація у плазмі крові — 6-10 мг/л. Біотрансформація здійснюється в печінці, а метаболіти, практично неактивні за винятком карбамазепінепоксиду, виводяться головним чином через травний канал (до ЗО %) і нирки (1-2 %). Карбамазепін стимулює власну біотрансформацію, що зумовлює зниження концентрації при подальшому прийманні. У хворих на епілепсію, які постійно приймають засіб, Ті/2 скорочується до 10-12 год, замість 7-9 діб (на початку лікування).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Карбамазепін, на відміну від дифеніну, який пригнічує поширення епілептичних розрядів у мозку, діє переважно на нервові клітини спинного і довгастого мозку. Його протисудомна активність менша від дифенілу майже в 3 рази. Карбамазепін нормалізує обмін речовин, активує холін- та адренергічну медіаторні системи, має високу антидепресивну дію. Він значно пригнічує активність Na+, К+-АТФази, знижує підвищений рівень цАМФ, що розглядається як основний механізм його протиепілептичного ефекту. Після його прийому у хворих зростає мотивація до лікування, підвищується настрій, інтерес до навколишнього, зменшується депресія, страх, іпохондрія.
Показання: усі форми епілепсії, особливо «скронева» форма з аурою, міоклонічні й тоніко-клонічні судоми лицевих м'язів.
Протипоказання: вагітність, бронхіальна астма, захворювання крові, порушення функцій печінки, нирок.
Побічна дія. Звичайно побічні реакції з'являються на першому тижні після початку лікування, частіше у людей похилого віку у вигляді нудоти, анорексії, блювання, запаморочення, атаксії, алергічних реакцій. Іноді відбувається навіть посилення судом, особливо у дітей. Рідко — жовтяниця, зміни картини крові (тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія тощо), периферичний неврит.
Взаємодія. При поєднанні карбамазепіну з дифеніном може підвищуватись рівень останнього в плазмі крові внаслідок затримки його метаболізму.
Дифенін і фенобарбітал, зменшують рівень карбамазепіну в плазмі крові за рахунок прискорення його біотрансформації.
Натрію вальпроат - натрієва сіль вальпроєвої (дипропілоцтової) кислоти. Білий, дуже гігроскопічний кристалічний порошок, добре розчинний у полярних розчинниках (вода, етанол, метанол) і дуже погано - в низькополярних (ацетон, хлороформ, бензол).
Фармакокінетика. Після прийому перед їдою швидко і майже повністю (70-100 %) абсорбується у шлунку і тонкій кишці. У разі попереднього розчинення біодоступність підвищується на 10-15%. Але не слід розчиняти таблетку в мінеральній воді, оскільки може утворитись кислота вальпроєва, і розчин помутніє, хоча активність його при цьому не зменшується. Через 1-3 год досягається пік концентрації у плазмі крові, де натрію І вальпроат на 90 % зв'язується з білками,. І а 10 % його перебуває в йонізованій формі. Накопичується переважно у структуpax ЦНС, де є велика кількість ГАМК- 1 трансамінази (мозочок та ін.). До інших І рідин і тканин організму проникає погано: у цереброспінальну рідину - 12 %; сли- І ну — 0,4-4,5 %, молоко годувальниці -5-Ю %.
Основна частина натрію вальпроату ме- І таболізується в печінці до неактивних похідних, які виводяться через нирки й кишки. Т1/2 близько 10 год. Тільки близько І З % залишає організм у вигляді кислоти І пропіонової, яка може спричинити помилково позитивні результати на кетонурію, І а також на глюкозу сечі.
Фармакодинаміка. Головним чином блокує фермент гамма-аміномасляну трансаміназу (ГАМК-Т), яка забезпечує перетворення ГАМК на янтарний (сукцинатний, бурштиновий) напівальдегід у циклі ГАМК, що тісно пов'язаний з циклом Кребса. Внаслідок пригнічення фер-1 менту накопичується більша кількість І гальмівного медіатора ГАМК, що призводить до зниження активності надмірно збуджених нервових клітин в епілептичному І вогнищі. Натрію вальпроат не знижує, а І навіть підвищує пильність людини, в тон час як барбітурати ЇЇ значно пригнічують. І У хворих, схильних до депресивних реакцій, натрію вальпроат підвищує настрій, покращує психічний стан, зменшує страхи, не викликаючи гіпногенного ефекту.
Показання: епілепсія, особливо у дітей.
Протипоказання: вагітність, годування груддю, захворювання печінки, підшлункової залози, геморагічний діатез, підвищена чутливість до препарату, вживання алкоголю; не слід приймати препараті водіям та іншим особам, робота яких потребує підвищеної уваги.
Побічна дія: зменшення апетиту, нудота, біль у животі, блювання, діарея іноді - порушення функції печінки, підшлункової залози (частіше через 2-13 тижнів після початку приймання препарату; не потребує припинення лікування, але потребує уважного спостереження за станом пацієнта); випадання волосся (0,5 %), (потім воно відростає, але вже кучеряве, а не пряме).
Взаємодія. Натрію вальпроат у поєднанні з дифеніном і фенобарбіталом витісняє зі зв'язку з білками обидва препарати і значно підвищує вміст їх вільних фракцій у крові. У деяких випадках препарат на фоні іншого протиепілептичного засобу може призводити до збудження організму.
Етосуксимід (а-етил-аметилсукцинимід) є похідним бурштинової кислоти і має елементи структурної подібності до дифеніну і триметину. Біла кристалічна сполука, добре розчинна у воді й органічних розчинниках типу етанолу. Має властивості слабкої кислоти.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При пероральному введенні повністю абсорбується. Його біодоступність становить майже 100 %. Пік концентрації у плазмі крові досягається через 1-4 год. Дуже мало зв'язується з білками плазми крові, що дає йому змогу легко проникати в інші рідини організму. Концентрація його в цереброспінальній рідині та слині майже така сама як у плазмі крові. Препарат легко долає плацентарний бар'єр. У тканинах розподіляється майже рівномірно (у мозку до 90-94 % рівня у плазмі крові), за винятком жирової тканини, де його найменше.
Біотрансформації в печінці підлягає близько 80 % препарату. Ті/2 становить 35-56 год у дорослих і 29-33 год — у дітей. У кількості 10-20 % виводиться через нирки без змін.
Фармакодинаміка. Етосуксимід зв'язується з ГАМК-трансферазою, що призводить до зменшення її активності. Це дає змогу накопичуватись у ЦНС природному гальмівному медіатору ГАМК і пригнічувати судомну готовність нервових клітин. Крім того, при тривалому прийманні зменшує активність На+,К+-АТФази мозку. Препарат не пригнічує пік-активність в епілептогенному вогнищі і не зменшує амплітуду хвиль-піків (розрядів) на ЕЕГ. Етосуксимід головним чином зменшує розвиток малих форм епілепсії і є майже неефективним при великих судомних нападах.
Показання: малі та міоклонічні форми епілептичних нападів, у хворих на епілепсію етосуксимід комбінують з іншими протисудомними препаратами.
Протипоказання: вагітність, захворювання крові, печінки, нирок, неврит та інші захворювання зорового нерва.
Побічна дія: нудота, блювання, рідше діарея, іноді головний біль, сонливість, запаморочення, атаксія; у випадках тривалого застосування — еозинофілія, нейтропенія, агранулоцитоз; порушення функції нирок; алергічні реакції.
Фенобарбітал - див. «Снодійні засоби» (с. 124).
Як протисудомний засіб викликає седативний і снотворний ефекти, які за тривалого приймання дуже позначаються на працездатності людини. Проте низька вартість препарату і порівняно низька токсичність залишає його в арсеналі протисудомних засобів.
Фармакодинаміка. Протиепілептичний ефект фенобарбіталу ґрунтується на його властивості пригнічувати функціонування вставних невронів переважно в сітчастому утворі середнього мозку. В основі депримуючої дії лежить здатність препарату знижувати збудливість мембран шляхом уповільнення доступу всередину клітин Na+. Внаслідок цього гальмується вивільнення з депо ацетилхоліну, зменшується активність ацетил-холінестерази, накопичується ГАМК і серотонін.
Показання: великі судоми, абортивні напади (з переважно клонічними формами), епілептичний стан, психомоторні еквіваленти; застосовують у вигляді моно- і комбінованої терапії.
ВЗАЄМОДІЯ. Протисудомна дія фенобарбіталу зменшується у випадку поєднання його з препаратами раувольфії. Навпаки, центральні ефекти посилюються під впливом амітриптиліну, ніаламіду, діазепаму, хлордіазепоксиду. Одночасне призначення з аналептиками і психостимуляторами спричиняє взаємне ослаблення ефекту.
Клоназепам — (7-нітро-2,3-дигідро-5-(орто-хлорфеніл)-1Н-1,4-6ензодіазепін-2-ОН) належить до похідних бензодіазепіну (структурно близький до транквілізаторів групи діазепаму).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидко і майже повністю абсорбується після прийому через рот, біодоступність становить 90 %. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 1-4 год після прийому. Терапевтичний ефект починається через 30-60 хв. У крові зв'язується з білками на 85 %. При добовій дозі 6 мг терапевтична концентрація клоназепаму в плазмі крові становить 25-75 мкг/л. Біотрансформація в організмі проходить як через окисні, так і відновні реакції, внаслідок чого розпадається з виділенням основного метаболіту — 7-аміноклоназепаму.
Препарат добре проникає крізь плацентарний бар'єр і в материнське молоко. Т,/2 — 24 години.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Має транквілізуючу, релаксуючу, анксіолітичну, протисудомну дію. Остання у клоназепаму є вищою, ніж у інших препаратів цієї групи. Клоназепам одночасно діє безпосередньо на кіркові та підкіркові епілепто-генні вогнища, а також перепиняє поширення судомних розрядів на інші ділянки мозку. Підвищує активність природної гальмівної системи ГАМ К на пре- і постсинаптичній мембранах нервових клітин; отже, процеси гіперкомпенсаційного збудження пригнічуються фізіологічним способом без порушення функцій мозкових структур.
Показання: малі судомні, міоклонічні напади, епілептичний стан і судомні напади у немовлят, форми епілепсії, які супроводжуються простою або складною симптоматикою, що не піддаються лікуванню іншими засобами.
Протипоказання: новонародженим і недоношеним дітям, хворим на міастенію, тяжкі розлади функції печінки, нирок, тяжка дихальна та легенево-серцева недостатність.
Побічна дія: на початку лікування розлади поведінки, неспокій, дратівливість, агресивність, втома, м'язова слабкість, порушення рівноваги, непевність ходи, запаморочення, дизартикуляція; іноді толерантність до клоназепаму, втрата апетиту, парез або параліч зорових м'язів з диплопією та загальними розладами зору; психічна та (або) фізична залежність, особливо в разі тривалого лікування препаратом у великих дозах.
Взаємодія. Алкоголь, який вводиться в організм одночасно з клоназепамом, може змінювати його властивості. Барбітурати і карбамазепін прискорюють метаболізм клоназепаму, тому зменшують його концентрацію в крові.
Останнім часом з'явилась група препаратів нового покоління, зокрема, ламотриджин, вігабатрин, тіагабін, фелбамат та ін. Вони мають різний механізм дії, але кінцевий ефект полягає у зниженні рівня збуджувальних (глутамінова кислота) чи накопичення гальмівних медіаторів (ГАМК, гліцин) у ЦНС.
Так, ламотриджин (ламіктал) пригнічує потенціалзалежні натрієві канали і вивільнення збуджувальної глутамінової кислоти, яка провокує судомну активність. Вігабатрин (сабрил) необоротно пригнічує ГАМК-трансферазу, сприяючи накопиченню гальмівної медіаторної системи, де ключовою сполукою є у-аміномасляна кислота. Тіагабін (габітрил) є, на відміну від необоротного блокатора ГАМК, його функціональним блокатором. Фел-бамаг, навпаки, стимулює іншу гальмівну систему, де головною сполукою є амінокислота — гліцин.
1.3.1.4.2. ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ.
Описаний у 1817 р. англійським лікарем Паркінсоном «тремтливий параліч» зовні виявляється спочатку безперервним своєрідним тремтінням пальців і кистей рук. При подальшому розвитку хвороби до тремтіння дистальних відділів кінцівок додаються судоми проксимальних частин кінцівок і голови, а потім з'являється ригідність лицевих м'язів (підвищення м'язового тонусу), яка зумовлює маскоподібність лиця.
У патогенезі паркінсонізму основним є порушення функції якнайменше двох систем мозку — холінергічної та дофамінергічиої медіації, що призводить до розвитку тонічних і фазних дискінезій.
Виходячи з патогенезу паркінсонізму, головними групами препаратів для лікування хворих вважають засоби:
1) що пригнічують функцію холінергічної системи (циклодол, скополамін та ін.);
2) що активізують функцію дофамінергічиої системи (ліводопа, мідантан та ін.);
3) комбіновані (наком, мадопар та ін.).
Засоби, що пригнічують функцію холінергічної системи. Циклодол (1 -феніл- 1 -циклогексил-3-(М-піперидино)-пропанолу-1-гідрохлорид) належить до групи холіноблокаторів. Це білий дрібнокристалічний порошок, гіркий на смак, мало розчинний у воді та спирті.
Фармакокінетика. Добре і швидко транспортується після прийому всередину, легко долає гематоенцефалічнийбар'єр. Дія настає через годину, максимальний терапевтичний ефект триває 2-3 год, загальна тривалість дії 6-12 год. Виводиться з сечею без суттєвих змін.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Викликає центральну і периферичну холіноблокуючу дію. Зменшує м'язову ригідність, загальну скутість, відновлює здатність до координованих рухів. Мало впливає на тремтіння, але помітно зменшує слинотечу, меншою мірою — потовиділення і сальність шкіри. Має стимулюючий ефект на ЦНС, що полегшує перебіг депресивних станів і, як правило, підвищує розумову здатність.
Показання: хвороба Паркінсона, особливо після енцефаліту, атеросклеротична та сифілітична форми, хвороба Літ-тля, спастичний параліч, зумовлений ураженням екстрапірамідної і пірамідної систем, лікування і профілактика екстрапірамідних порушень, що виникають у процесі невролептичної терапії аміназином та іншими похідними фенотіазину, галопе-ридолом, резерпіном та іншими депресивними засобами.
Протипоказання: глаукома, фібриляція передсердь, захворювання печінки, нирок, серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз.
Побічна дія: сухість слизової оболонки ротової порожнини, тахікардія, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, запор, паралітична непрохідність кишок, затримка сечі, алергічні реакції при підвищеній чутливості до препаратів цієї групи (особливо після 60 років).
Взаємодія. Посилюєхоліноміметичні ефекти трициклічних антидепресантів. Одночасне призначення з ліводопою порушує її транспортування. Виявляє антагонізм при взаємодії з (3-адреноблокаторами.
Засоби, що активізують функцію дофамінергічиої системи. Дослідженнями останніх років доведено, що для лікування хворих на паркінсонізм можна використовувати засоби, які впливають на різні етапи метаболізму дофаміиу, сприяючи підвищенню його кількості в синапсах до нормального фізіологічного рівня (табл. 10).
Ліводопа — лівообертальний ізомер діоксифенілаланіну (L-ДОФА) утворюється в організмі з тирозину і є попередником дофаміиу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Із шлунка і дванадцятипалої кишки резорбується близько 20-30 % прийнятої дози. Максимального рівня у плазмі крові досягає через 2-3 год після прийому. Розподіляється в усіх органах і тканинах, крім головного мозку, оскільки майже (близько 1 %) не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Початок терапевтичної дії виявляється лише через тиждень після початку лікування, а максимальний пік активності - через 25-30 днів.
У тканинах підлягає декарбоксилюванню, переамінуванню, кон'югації та О-метилюванню. У результаті декарбоксилювання ліводопи утворюється дофамін. Швидкість руйнування синтезованого L-ДОФА залежить від вмісту в тканинах піридоксину (віт. Вб), який є кофактором ферментів, що метаболізують препарат. Т|/2 у плазмі крові близько 3 год.
Виводиться переважно нирками, при цьому підвищується екскреція з сечею дофаміну, норадреналіну, адреналіну, а елімінація ДОФА, навпаки, знижується.
Фармакодинаміка. В організмі ДОФА утворюється з тирозину і є попередником дофаміну та норадреналіну. Після введення препарату збільшується вміст катехоламінів, посилюється адренергічна медіація. В результаті підвищується рухливість, збільшується об'єм рухів, зменшується тремтіння, покращується перебіг психічних процесів, відновлюється здатність до концентрації уваги. Поповнюється запас ендогенних катехоламінів у мозку, серці, печінці, легенях та інших органах при їх виснаженні в умовах дії надзвичайних подразників.
Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (за винятком паркінсонізму, викликаного лікарськими засобами, зокрема невролептиками), особливо — акінезія, менше — м'язова ригідність. Меншою мірою піддаються корекції ліводопа дрижання та інші гіпер-кінетичні явища паркінсонізму. Ефективний у випадках ідіопатичної та васкулопатичної форм паркінсонізму, функціональної статевої слабкості.
Протипоказання: тяжкі порушення функції серцево-судинної системи, гіпертензивна хвороба, захворювання крові, тяжкі ураження печінки, нирок, ендокринних залоз, початковий період вагітності, період лактації, дітям до 12 років.
Побічна дія: втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення збудливості нервової системи або депресія, безсоння, мідріаз, посилення тремтіння. У випадках побічної дії дозу препарату знижують і призначають у поєднанні з іншими протипаркінсонічними засобами. При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО може виникнути різка артеріальна гіпертензія.
Взаємодія. У поєднанні з протипаркінсонічними засобами групи холіноблокаторів призводить до потенціювання ефекту. Не можна поєднувати з інгібіторами моноаміноксидази (МАО-В), оскільки остання інактивує дофамін, і така комбінація може викликати різку артеріальну гіпертензію, а також з піридоксином, який знижує активність препарату.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Після прийому всередину максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 4 год.
Мідантан (1 -амідоадамантану гідро-хлорид) — білий кристалічний порошок, гіркий за смаком. Розчиняється у воді, краще—у спирті.
Т1/2 10-28 год. Постійна терапевтична концентрація досягається через 4-7 днів від початку лікування. Добре проникає в мозкову тканину, де стимулює виділення дофаміну з невронних депо. Виділяється головним чином нирками в незміненому вигляді.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Спочатку препарат було запропоновано як противірусний засіб. При паркінсонізмі механізм його дії пояснюється підвищенням чутливості дофамінергічних рецепторів і зростанням екскреції медіатора з невронних депо. Тому навіть при зменшенні синтезу дофаміну в мозкових структурах (наприклад, в основних вузлах) утворюються умови для нормалізації неврофізіологічних процесів.
Мідантан здатний гальмувати також генерацію імпульсів у рухових невронах ЦНС. Він блокує глутаматні NMDA-рецептори, що розташовані в кіркових невронах і знижує нисхідні екстрапірамідні впливи на м'язову мускулатуру, що зменшує симптоми паркінсонізму. Вважають, що препарат пригнічує також NMDA-рецептори клітин чорної речовини середнього мозку, зменшуючи пропускну здатність кальцієвих каналів і запобігаючи деструкції невронів. Крім того, в механізмі дії мідантану має значення його холіноблокуючий ефект.
Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (післяенцефалітний, цереброваскулярний), особливо в тих випадках, коли ліводопа протипоказаний, екстрапірамідні порушення, що виникають внаслідок лікування хворих невролептиками.
Протипоказання: вагітність, тиротоксикоз, гострі та хронічні захворювання печінки, нирок. Слід з обережністю застосовувати при порушенні функцій ЦНС, що супроводжуються галюцинаціями та епілептичними судомами.
Побічна дія: диспепсичні явища, дратівливість, запаморочення, головний біль, інсомнія, при перевищенні дози — ортостатична артеріальна гіпотензія, галюцинації.
Взаємодія. Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази та піри-доксином зменшує ефективність мідантану.
Комбіновані засоби. Призначення препаратів ліводопа та інших лікарських засобів сприяє підвищенню рівня катехоламінів не тільки в мозкових тканинах, а й у периферичних органах, що небажано порушує їх функцію. Для гальмування надмірного декарбоксилювання дофаміну в позамозкових тканинах та збільшення фракції ліводопа, що проникає в головний мозок і, разом з тим, зниження загальної дози ліводопа, доцільно призначати препарати ліводопа в поєднанні з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази. Інгібітори ДОФА-декарбоксилази стимулюють абсорбцію ліводопа в кишках за рахунок пригнічення його метаболізму мікроорганізмами в порожнині кишок, а також підвищують концентрацію в плазмі крові й полегшують проникнення в мозок. Для запобігання побічних явищ призначають інгібітори ДОФА-декарбоксилази периферичної дії (мал. 19) (наприклад, карбідопа, бенсеразид, сибезид та ін.) і р-адреноблокатори.
Наком — комбінований препарат, одна таблетка якого вміщує 250 мг L-ДОФА (ліводопа) і 25 мг карбідопа.
Фармакокінетика. Більшість (66-74 %) абсорбується у верхніх відділах тонкої кишки, але діючі речовини повільно вивільняються з лікарської форми в шлунку. Найвища концентрація ліводопа у плазмі крові досягається через годину після прийому препарату. Т1/2 становить 45 хв для ліводопа.
Фармакодинаміка. Оскільки у хворих на паркінсонізм спостерігається недостатність дофаміну в структурах ЦНС, то введення ліводопа компенсує цей дефіцит, а карбідопа блокує ДОФА-декарбоксилазу, що одночасно зменшує руйнування вже синтезованого або введеного ззовні дофаміну. Тому спільне введення і самого медіатора, і блокатора ферменту, який його руйнує, зумовлює значне підвищення ефективності лікування.
Показання: паркінсонізм (за винятком паркінсонізму медикаментозного походження).
Протипоказання: хворим, що приймають наком, не можна призначати препарати — інгібітори МАО, декомпенсовані захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, тяжкі психоневрози.
Протипоказаний хворим до 25 років (утворення кісток має бути закінченим) і вагітним жінкам. У хворих на інфаркт міокарда в анамнезі, з вінцевою недостатністю або порушенням ритму серця треба періодично контролювати стан серцево-судинної системи, дотримуватись обережності у випадках наявності виразки шлунка, остеомаляції.
Побічна дія: на початку лікування — анорексія, серцево-судинні порушення, помірна лейкопенія, тромбоцитопенія.
Взаємодія. Наком може потенціювати дію симпатоміметичних засобів. Невролептики і піридоксин є його антагоністами.
Мадопар — комбінований засіб, який містить 100 мг ліводопа і 25 мг бенсера-зиду.
Фармакокінетика. З капсули діючі речовини вивільняються у шлунку, а абсорбуються у верхніх відділах тонкої кишки. Терапевтична концентрація в крові досягається через 60-90 хв після прийому. ТІ/2 для ліводопа становить 45 хв.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Введення ліводопа компенсує дефіцит дофаміну в структурах ЦНС, а бенсеразид блокує ДОФА-декарбоксилазу, що зменшує руйнування наявного у тканинах дофаміну. Це призводить до значного підвищення дофаміну в мозкових структурах і зниження його в периферичних тканинах, що значно підвищує ефективність лікування, зменшує побічну дію і токсичність.
Показання: паркінсонізм, симптоматичний паркінсонізм (за винятком медикаментозного).
Протипоказання: тяжкі захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, психоневрози, вік до 25 років.
Побічна дія: інсомнія, відчуття неспокою, депресія, наявність хореєподібних та атетозних рухів, лейкопенія, тромбоцитопенія.
Взаємодія. Підвищує ефекти симпатоміметичних засобів. Нейролептики і піридоксин є антагоністами мадопару.
1) протиепілептичні;
2) протипаркінсонічні.
Протисудомну активність мають засоби, що пригнічують ЦНС, зокрема виникнення і (або) поширення судомних розрядів, що генеруються в різних відділах центральної нервової системи і передаються на посмуговані м'язи. До них належать засоби для загальної анестезії, невролептики, снодійні, транквілізатори, а також м'язові релаксанти. Проте такі засоби застосовують у клінічній практиці лише для зняття гострих нападів судом різного генезу, коли виникає загроза життю пацієнта. Для профілактики і запобігання розвитку судом застосовують особливу групу засобів, які призначають на тривалий час (часто на все життя) у період між нападами для гальмування поширення судомного збудження і охоплення ним багатьох структур («судомної групи») ЦНС.
1.3.1.4.1. ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ.
Засоби цієї групи знімають або запобігають виникненню судом при досить поширеному (близько 1 % населення) захворюванні - епілепсії.
Це захворювання є наслідком виникнення в корі великого мозку або підкіркових мозкових центрах (чорна речовина, мигдалик та ін.) вогнища збудження, яке передається на нервові та м'язові системи, що призводить до розвитку епілептичних судомних нападів чи епілептичного стану. Причину епілепсії не з'ясовано, тому основні лікарські засоби спрямовані на усунення судомного нападу або його профілактику.
Головною клінічною ознакою епілепсії є раптовий напад клонічних або тетанічних судом із втратою свідомості. Клонічним судомам властиве періодичне скорочення і розслаблення м'язів, а тонічним, або тетанічним, - одночасне скорочення м'язів - згиначів і розгиначів, що супроводжується напруженою позою з закинутою головою, виділенням кров'янистої слини внаслідок прикушування язика. Такі судоми класифікують як великі напади (grand mal). Під час малих нападів (petit mal) свідомість втрачається на дуже короткий час, інколи цього не встигає помітити навіть сама хвора людина. Дуже часті напади іноді переходять в епілептичний стан. Як правило, ця патологія підтверджується характерними епілептичними хвилями-піками (розрядами) на електроенцефалограмі (ЕЕГ), що дає змогу точніше визначити локалізацію вогнища збудження. Під час судомного нападу лікарських засобів хворому не вводять, а після його закінчення підбирають індивідуальну протирецидивну фармакотерапію.
За хімічною будовою протиепілептичні засоби можна класифікувати:
похідні:
- янтарної (бурштинової) кислоти (етосуксимід, пуфемід та ін.);
- хлорпропіонової кислоти (хлоракон, фенакон та ін.);
- піримідину (гідантоїн та ін.);
- гідантоїну (дифенін);
- бензодіазепіну (клоназепам та ін.);
- іміностильбену (карбамазепін).
Вперше у 1857 р. добрі наслідки у хворого з катамнестичною епілепсією отримав Чарлз Ло-кок, призначивши хворому калію бромід. Проте при тривалому застосуванні броміди накопичуються в корі великого мозку (матеріальна кумуляція) і призводять до хронічного отруєння (бромізм). Дійсний успіх у лікуванні хворих на епілепсію було отримано після запровадження у 1912 р. в лікарський арсенал фенобарбіталу.
Серед протиепілептичних засобів важливе місце займає також похідна сполука гідантоїну — дифенін (фенітоїн). Винайдений у 1938 р. Меррітом та Путаемом, він і досі застосовується у психіатричній практиці як високоефективний засіб щодо більшості форм епілепсії.
За клінічними показанглми протиепілептичні засоби можна розділити на такі групи:
1) для профілактика нападів, тобто такі, що застосовують між нагадами;
2) для зняття епілептичного нападу;
3) що застосовуються у випадках епілептичного стану;
4) для усунення психомоторних еквівалентів.
Сучасний вибір протиепілептичних засобів досить широкий. Основні протису-домні препарати і застосування їх залежно від клінічних проявів епілепсії представлені в табл. 8.
ФАРМАКОКІНЕТИКА.Біодоступність дифеніну коливається в межах 68-95 %. У кислому середовищі шлунка дифенін майже не йонізується, тому його основна кількість абсорбується (всмоктується) у тонкій кишці. Максимальна концентрація в крові досягається через 4-12 год. У крові дифенін зв'язується з білками плазми майже повністю (90-93 %), але цей зв'язок нестійкий і вже через 1,5-2 год концентрація в крові і цереброспінальній рідині, куди дифенін добре проникає, вирівнюється. Послідовність проникнення дифеніну в тканини така: спочатку (в перші 4 год) найвища концентрація досягається в печінці, слинних залозах, нирках, а потім у мозку, м'язовій та жировій тканинах. Терапевтичний рівень коливається в межах 8-20 мг/л.
Дифенін у печінці метаболізується до неактивних сполук, які можуть циркулювати в печінково-кишковому колі кілька разів. Т1/2 становить 12-36 год, основний шлях елімінації — нирки. У деяких хворих, особливо з порушенням функцій нирок і печінки, виведення може затягуватись до 5-7 днів.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Основним механізмом дії дифеніну є пригнічення не самого епілептичного вогнища в корі мозку або в підкіркових структурax, а зменшення іррадіації епілептичних розрядів на інші мозкові центри і черві еферентні нерви — на м'язову системи Поряд з цим препарат зменшує збудливість нервових клітин і підвищує поріг для вторинних слідових розрядів, які зумовлюють підтримання епілептичної актамності у вогнищі. Ймовірно, такий ефект зумовлений пригніченням НАДН-дегідрогеназної активності в мітохондріях нервових клітин, значним зменшенням споживання кисню в них, а отже, недостатнім енергетичним забезпеченням епілептичних розрядів. Не менше значення має знижене проникнення кальцію в нервові клітини і йонізація його в клітинах, які продукують медіатори та гормони, спроможні провокувати розвиток епілептичних розрядів.
Дифенін ефективно пригнічує поширення епілептичних імпульсів, не змінюючи при цьому нормальної функції нервових клітин. Препарат значно ослаблює, а в разі тривалого приймання може повністю запобігати розвитку великих нападів судом у хворих з фокальною, або вогнищевою, епілепсією.
Показання: епілепсія різних форм, тобто великі напади, епілептичний стан, часткова, або парціальна, її форма; профілактика судом після травм і неврохірургічних операцій на мозку.
Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, тяжкі порушення функцій печінки, нирок, декомпенсація серцевої діяльності, захворювання кровотворної системи.
Побічна дія: тріада симптомів (ністагм, диплопія, атаксія), гіперплазія ясен.
Карбамазепін (5-карбамоїл-5Н-ди-бенз(Ь, Оазепін) належить до групи іміностильбенів або дибензазепінів, що є трициклічними сполуками, близькими до антидепресанту імізину. Білий порошок, погано розчинний у воді і добре — в органічних розчинниках. Практично нейтральна нейонізуюча молекула.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При прийманні всередину добре абсорбується в шлунку і тонкій кишці. Біодоступність 60-85 %. Максимальна концентрація в крові реєструється через 2-8 год. Зв'язується з білками крові на 75-78 %. Рівномірно розподіляється у тканинах організму, крім мозкових клітин, куди надходить лише 20-30 % речовини. Терапевтична концентрація у плазмі крові — 6-10 мг/л. Біотрансформація здійснюється в печінці, а метаболіти, практично неактивні за винятком карбамазепінепоксиду, виводяться головним чином через травний канал (до ЗО %) і нирки (1-2 %). Карбамазепін стимулює власну біотрансформацію, що зумовлює зниження концентрації при подальшому прийманні. У хворих на епілепсію, які постійно приймають засіб, Ті/2 скорочується до 10-12 год, замість 7-9 діб (на початку лікування).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Карбамазепін, на відміну від дифеніну, який пригнічує поширення епілептичних розрядів у мозку, діє переважно на нервові клітини спинного і довгастого мозку. Його протисудомна активність менша від дифенілу майже в 3 рази. Карбамазепін нормалізує обмін речовин, активує холін- та адренергічну медіаторні системи, має високу антидепресивну дію. Він значно пригнічує активність Na+, К+-АТФази, знижує підвищений рівень цАМФ, що розглядається як основний механізм його протиепілептичного ефекту. Після його прийому у хворих зростає мотивація до лікування, підвищується настрій, інтерес до навколишнього, зменшується депресія, страх, іпохондрія.
Показання: усі форми епілепсії, особливо «скронева» форма з аурою, міоклонічні й тоніко-клонічні судоми лицевих м'язів.
Протипоказання: вагітність, бронхіальна астма, захворювання крові, порушення функцій печінки, нирок.
Побічна дія. Звичайно побічні реакції з'являються на першому тижні після початку лікування, частіше у людей похилого віку у вигляді нудоти, анорексії, блювання, запаморочення, атаксії, алергічних реакцій. Іноді відбувається навіть посилення судом, особливо у дітей. Рідко — жовтяниця, зміни картини крові (тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія тощо), периферичний неврит.
Взаємодія. При поєднанні карбамазепіну з дифеніном може підвищуватись рівень останнього в плазмі крові внаслідок затримки його метаболізму.
Дифенін і фенобарбітал, зменшують рівень карбамазепіну в плазмі крові за рахунок прискорення його біотрансформації.
Натрію вальпроат - натрієва сіль вальпроєвої (дипропілоцтової) кислоти. Білий, дуже гігроскопічний кристалічний порошок, добре розчинний у полярних розчинниках (вода, етанол, метанол) і дуже погано - в низькополярних (ацетон, хлороформ, бензол).
Фармакокінетика. Після прийому перед їдою швидко і майже повністю (70-100 %) абсорбується у шлунку і тонкій кишці. У разі попереднього розчинення біодоступність підвищується на 10-15%. Але не слід розчиняти таблетку в мінеральній воді, оскільки може утворитись кислота вальпроєва, і розчин помутніє, хоча активність його при цьому не зменшується. Через 1-3 год досягається пік концентрації у плазмі крові, де натрію І вальпроат на 90 % зв'язується з білками,. І а 10 % його перебуває в йонізованій формі. Накопичується переважно у структуpax ЦНС, де є велика кількість ГАМК- 1 трансамінази (мозочок та ін.). До інших І рідин і тканин організму проникає погано: у цереброспінальну рідину - 12 %; сли- І ну — 0,4-4,5 %, молоко годувальниці -5-Ю %.
Основна частина натрію вальпроату ме- І таболізується в печінці до неактивних похідних, які виводяться через нирки й кишки. Т1/2 близько 10 год. Тільки близько І З % залишає організм у вигляді кислоти І пропіонової, яка може спричинити помилково позитивні результати на кетонурію, І а також на глюкозу сечі.
Фармакодинаміка. Головним чином блокує фермент гамма-аміномасляну трансаміназу (ГАМК-Т), яка забезпечує перетворення ГАМК на янтарний (сукцинатний, бурштиновий) напівальдегід у циклі ГАМК, що тісно пов'язаний з циклом Кребса. Внаслідок пригнічення фер-1 менту накопичується більша кількість І гальмівного медіатора ГАМК, що призводить до зниження активності надмірно збуджених нервових клітин в епілептичному І вогнищі. Натрію вальпроат не знижує, а І навіть підвищує пильність людини, в тон час як барбітурати ЇЇ значно пригнічують. І У хворих, схильних до депресивних реакцій, натрію вальпроат підвищує настрій, покращує психічний стан, зменшує страхи, не викликаючи гіпногенного ефекту.
Протипоказання: вагітність, годування груддю, захворювання печінки, підшлункової залози, геморагічний діатез, підвищена чутливість до препарату, вживання алкоголю; не слід приймати препараті водіям та іншим особам, робота яких потребує підвищеної уваги.
Побічна дія: зменшення апетиту, нудота, біль у животі, блювання, діарея іноді - порушення функції печінки, підшлункової залози (частіше через 2-13 тижнів після початку приймання препарату; не потребує припинення лікування, але потребує уважного спостереження за станом пацієнта); випадання волосся (0,5 %), (потім воно відростає, але вже кучеряве, а не пряме).
Взаємодія. Натрію вальпроат у поєднанні з дифеніном і фенобарбіталом витісняє зі зв'язку з білками обидва препарати і значно підвищує вміст їх вільних фракцій у крові. У деяких випадках препарат на фоні іншого протиепілептичного засобу може призводити до збудження організму.
Етосуксимід (а-етил-аметилсукцинимід) є похідним бурштинової кислоти і має елементи структурної подібності до дифеніну і триметину. Біла кристалічна сполука, добре розчинна у воді й органічних розчинниках типу етанолу. Має властивості слабкої кислоти.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При пероральному введенні повністю абсорбується. Його біодоступність становить майже 100 %. Пік концентрації у плазмі крові досягається через 1-4 год. Дуже мало зв'язується з білками плазми крові, що дає йому змогу легко проникати в інші рідини організму. Концентрація його в цереброспінальній рідині та слині майже така сама як у плазмі крові. Препарат легко долає плацентарний бар'єр. У тканинах розподіляється майже рівномірно (у мозку до 90-94 % рівня у плазмі крові), за винятком жирової тканини, де його найменше.
Біотрансформації в печінці підлягає близько 80 % препарату. Ті/2 становить 35-56 год у дорослих і 29-33 год — у дітей. У кількості 10-20 % виводиться через нирки без змін.
Фармакодинаміка. Етосуксимід зв'язується з ГАМК-трансферазою, що призводить до зменшення її активності. Це дає змогу накопичуватись у ЦНС природному гальмівному медіатору ГАМК і пригнічувати судомну готовність нервових клітин. Крім того, при тривалому прийманні зменшує активність На+,К+-АТФази мозку. Препарат не пригнічує пік-активність в епілептогенному вогнищі і не зменшує амплітуду хвиль-піків (розрядів) на ЕЕГ. Етосуксимід головним чином зменшує розвиток малих форм епілепсії і є майже неефективним при великих судомних нападах.
Показання: малі та міоклонічні форми епілептичних нападів, у хворих на епілепсію етосуксимід комбінують з іншими протисудомними препаратами.
Протипоказання: вагітність, захворювання крові, печінки, нирок, неврит та інші захворювання зорового нерва.
Побічна дія: нудота, блювання, рідше діарея, іноді головний біль, сонливість, запаморочення, атаксія; у випадках тривалого застосування — еозинофілія, нейтропенія, агранулоцитоз; порушення функції нирок; алергічні реакції.
Фенобарбітал - див. «Снодійні засоби» (с. 124).
Як протисудомний засіб викликає седативний і снотворний ефекти, які за тривалого приймання дуже позначаються на працездатності людини. Проте низька вартість препарату і порівняно низька токсичність залишає його в арсеналі протисудомних засобів.
Фармакодинаміка. Протиепілептичний ефект фенобарбіталу ґрунтується на його властивості пригнічувати функціонування вставних невронів переважно в сітчастому утворі середнього мозку. В основі депримуючої дії лежить здатність препарату знижувати збудливість мембран шляхом уповільнення доступу всередину клітин Na+. Внаслідок цього гальмується вивільнення з депо ацетилхоліну, зменшується активність ацетил-холінестерази, накопичується ГАМК і серотонін.
Показання: великі судоми, абортивні напади (з переважно клонічними формами), епілептичний стан, психомоторні еквіваленти; застосовують у вигляді моно- і комбінованої терапії.
ВЗАЄМОДІЯ. Протисудомна дія фенобарбіталу зменшується у випадку поєднання його з препаратами раувольфії. Навпаки, центральні ефекти посилюються під впливом амітриптиліну, ніаламіду, діазепаму, хлордіазепоксиду. Одночасне призначення з аналептиками і психостимуляторами спричиняє взаємне ослаблення ефекту.
Клоназепам — (7-нітро-2,3-дигідро-5-(орто-хлорфеніл)-1Н-1,4-6ензодіазепін-2-ОН) належить до похідних бензодіазепіну (структурно близький до транквілізаторів групи діазепаму).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидко і майже повністю абсорбується після прийому через рот, біодоступність становить 90 %. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 1-4 год після прийому. Терапевтичний ефект починається через 30-60 хв. У крові зв'язується з білками на 85 %. При добовій дозі 6 мг терапевтична концентрація клоназепаму в плазмі крові становить 25-75 мкг/л. Біотрансформація в організмі проходить як через окисні, так і відновні реакції, внаслідок чого розпадається з виділенням основного метаболіту — 7-аміноклоназепаму.
Препарат добре проникає крізь плацентарний бар'єр і в материнське молоко. Т,/2 — 24 години.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Має транквілізуючу, релаксуючу, анксіолітичну, протисудомну дію. Остання у клоназепаму є вищою, ніж у інших препаратів цієї групи. Клоназепам одночасно діє безпосередньо на кіркові та підкіркові епілепто-генні вогнища, а також перепиняє поширення судомних розрядів на інші ділянки мозку. Підвищує активність природної гальмівної системи ГАМ К на пре- і постсинаптичній мембранах нервових клітин; отже, процеси гіперкомпенсаційного збудження пригнічуються фізіологічним способом без порушення функцій мозкових структур.
Показання: малі судомні, міоклонічні напади, епілептичний стан і судомні напади у немовлят, форми епілепсії, які супроводжуються простою або складною симптоматикою, що не піддаються лікуванню іншими засобами.
Протипоказання: новонародженим і недоношеним дітям, хворим на міастенію, тяжкі розлади функції печінки, нирок, тяжка дихальна та легенево-серцева недостатність.
Побічна дія: на початку лікування розлади поведінки, неспокій, дратівливість, агресивність, втома, м'язова слабкість, порушення рівноваги, непевність ходи, запаморочення, дизартикуляція; іноді толерантність до клоназепаму, втрата апетиту, парез або параліч зорових м'язів з диплопією та загальними розладами зору; психічна та (або) фізична залежність, особливо в разі тривалого лікування препаратом у великих дозах.
Взаємодія. Алкоголь, який вводиться в організм одночасно з клоназепамом, може змінювати його властивості. Барбітурати і карбамазепін прискорюють метаболізм клоназепаму, тому зменшують його концентрацію в крові.
Останнім часом з'явилась група препаратів нового покоління, зокрема, ламотриджин, вігабатрин, тіагабін, фелбамат та ін. Вони мають різний механізм дії, але кінцевий ефект полягає у зниженні рівня збуджувальних (глутамінова кислота) чи накопичення гальмівних медіаторів (ГАМК, гліцин) у ЦНС.
Так, ламотриджин (ламіктал) пригнічує потенціалзалежні натрієві канали і вивільнення збуджувальної глутамінової кислоти, яка провокує судомну активність. Вігабатрин (сабрил) необоротно пригнічує ГАМК-трансферазу, сприяючи накопиченню гальмівної медіаторної системи, де ключовою сполукою є у-аміномасляна кислота. Тіагабін (габітрил) є, на відміну від необоротного блокатора ГАМК, його функціональним блокатором. Фел-бамаг, навпаки, стимулює іншу гальмівну систему, де головною сполукою є амінокислота — гліцин.
1.3.1.4.2. ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ.
Описаний у 1817 р. англійським лікарем Паркінсоном «тремтливий параліч» зовні виявляється спочатку безперервним своєрідним тремтінням пальців і кистей рук. При подальшому розвитку хвороби до тремтіння дистальних відділів кінцівок додаються судоми проксимальних частин кінцівок і голови, а потім з'являється ригідність лицевих м'язів (підвищення м'язового тонусу), яка зумовлює маскоподібність лиця.
У патогенезі паркінсонізму основним є порушення функції якнайменше двох систем мозку — холінергічної та дофамінергічиої медіації, що призводить до розвитку тонічних і фазних дискінезій.
Виходячи з патогенезу паркінсонізму, головними групами препаратів для лікування хворих вважають засоби:
1) що пригнічують функцію холінергічної системи (циклодол, скополамін та ін.);
2) що активізують функцію дофамінергічиої системи (ліводопа, мідантан та ін.);
3) комбіновані (наком, мадопар та ін.).
Засоби, що пригнічують функцію холінергічної системи. Циклодол (1 -феніл- 1 -циклогексил-3-(М-піперидино)-пропанолу-1-гідрохлорид) належить до групи холіноблокаторів. Це білий дрібнокристалічний порошок, гіркий на смак, мало розчинний у воді та спирті.
Фармакокінетика. Добре і швидко транспортується після прийому всередину, легко долає гематоенцефалічнийбар'єр. Дія настає через годину, максимальний терапевтичний ефект триває 2-3 год, загальна тривалість дії 6-12 год. Виводиться з сечею без суттєвих змін.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Викликає центральну і периферичну холіноблокуючу дію. Зменшує м'язову ригідність, загальну скутість, відновлює здатність до координованих рухів. Мало впливає на тремтіння, але помітно зменшує слинотечу, меншою мірою — потовиділення і сальність шкіри. Має стимулюючий ефект на ЦНС, що полегшує перебіг депресивних станів і, як правило, підвищує розумову здатність.
Показання: хвороба Паркінсона, особливо після енцефаліту, атеросклеротична та сифілітична форми, хвороба Літ-тля, спастичний параліч, зумовлений ураженням екстрапірамідної і пірамідної систем, лікування і профілактика екстрапірамідних порушень, що виникають у процесі невролептичної терапії аміназином та іншими похідними фенотіазину, галопе-ридолом, резерпіном та іншими депресивними засобами.
Протипоказання: глаукома, фібриляція передсердь, захворювання печінки, нирок, серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз.
Побічна дія: сухість слизової оболонки ротової порожнини, тахікардія, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, запор, паралітична непрохідність кишок, затримка сечі, алергічні реакції при підвищеній чутливості до препаратів цієї групи (особливо після 60 років).
Взаємодія. Посилюєхоліноміметичні ефекти трициклічних антидепресантів. Одночасне призначення з ліводопою порушує її транспортування. Виявляє антагонізм при взаємодії з (3-адреноблокаторами.
Засоби, що активізують функцію дофамінергічиої системи. Дослідженнями останніх років доведено, що для лікування хворих на паркінсонізм можна використовувати засоби, які впливають на різні етапи метаболізму дофаміиу, сприяючи підвищенню його кількості в синапсах до нормального фізіологічного рівня (табл. 10).
Ліводопа — лівообертальний ізомер діоксифенілаланіну (L-ДОФА) утворюється в організмі з тирозину і є попередником дофаміиу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Із шлунка і дванадцятипалої кишки резорбується близько 20-30 % прийнятої дози. Максимального рівня у плазмі крові досягає через 2-3 год після прийому. Розподіляється в усіх органах і тканинах, крім головного мозку, оскільки майже (близько 1 %) не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Початок терапевтичної дії виявляється лише через тиждень після початку лікування, а максимальний пік активності - через 25-30 днів.
У тканинах підлягає декарбоксилюванню, переамінуванню, кон'югації та О-метилюванню. У результаті декарбоксилювання ліводопи утворюється дофамін. Швидкість руйнування синтезованого L-ДОФА залежить від вмісту в тканинах піридоксину (віт. Вб), який є кофактором ферментів, що метаболізують препарат. Т|/2 у плазмі крові близько 3 год.
Виводиться переважно нирками, при цьому підвищується екскреція з сечею дофаміну, норадреналіну, адреналіну, а елімінація ДОФА, навпаки, знижується.
Фармакодинаміка. В організмі ДОФА утворюється з тирозину і є попередником дофаміну та норадреналіну. Після введення препарату збільшується вміст катехоламінів, посилюється адренергічна медіація. В результаті підвищується рухливість, збільшується об'єм рухів, зменшується тремтіння, покращується перебіг психічних процесів, відновлюється здатність до концентрації уваги. Поповнюється запас ендогенних катехоламінів у мозку, серці, печінці, легенях та інших органах при їх виснаженні в умовах дії надзвичайних подразників.
Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (за винятком паркінсонізму, викликаного лікарськими засобами, зокрема невролептиками), особливо — акінезія, менше — м'язова ригідність. Меншою мірою піддаються корекції ліводопа дрижання та інші гіпер-кінетичні явища паркінсонізму. Ефективний у випадках ідіопатичної та васкулопатичної форм паркінсонізму, функціональної статевої слабкості.
Протипоказання: тяжкі порушення функції серцево-судинної системи, гіпертензивна хвороба, захворювання крові, тяжкі ураження печінки, нирок, ендокринних залоз, початковий період вагітності, період лактації, дітям до 12 років.
Побічна дія: втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення збудливості нервової системи або депресія, безсоння, мідріаз, посилення тремтіння. У випадках побічної дії дозу препарату знижують і призначають у поєднанні з іншими протипаркінсонічними засобами. При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО може виникнути різка артеріальна гіпертензія.
Взаємодія. У поєднанні з протипаркінсонічними засобами групи холіноблокаторів призводить до потенціювання ефекту. Не можна поєднувати з інгібіторами моноаміноксидази (МАО-В), оскільки остання інактивує дофамін, і така комбінація може викликати різку артеріальну гіпертензію, а також з піридоксином, який знижує активність препарату.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Після прийому всередину максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 4 год.
Мідантан (1 -амідоадамантану гідро-хлорид) — білий кристалічний порошок, гіркий за смаком. Розчиняється у воді, краще—у спирті.
Т1/2 10-28 год. Постійна терапевтична концентрація досягається через 4-7 днів від початку лікування. Добре проникає в мозкову тканину, де стимулює виділення дофаміну з невронних депо. Виділяється головним чином нирками в незміненому вигляді.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Спочатку препарат було запропоновано як противірусний засіб. При паркінсонізмі механізм його дії пояснюється підвищенням чутливості дофамінергічних рецепторів і зростанням екскреції медіатора з невронних депо. Тому навіть при зменшенні синтезу дофаміну в мозкових структурах (наприклад, в основних вузлах) утворюються умови для нормалізації неврофізіологічних процесів.
Мідантан здатний гальмувати також генерацію імпульсів у рухових невронах ЦНС. Він блокує глутаматні NMDA-рецептори, що розташовані в кіркових невронах і знижує нисхідні екстрапірамідні впливи на м'язову мускулатуру, що зменшує симптоми паркінсонізму. Вважають, що препарат пригнічує також NMDA-рецептори клітин чорної речовини середнього мозку, зменшуючи пропускну здатність кальцієвих каналів і запобігаючи деструкції невронів. Крім того, в механізмі дії мідантану має значення його холіноблокуючий ефект.
Показання: хвороба Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм (післяенцефалітний, цереброваскулярний), особливо в тих випадках, коли ліводопа протипоказаний, екстрапірамідні порушення, що виникають внаслідок лікування хворих невролептиками.
Протипоказання: вагітність, тиротоксикоз, гострі та хронічні захворювання печінки, нирок. Слід з обережністю застосовувати при порушенні функцій ЦНС, що супроводжуються галюцинаціями та епілептичними судомами.
Побічна дія: диспепсичні явища, дратівливість, запаморочення, головний біль, інсомнія, при перевищенні дози — ортостатична артеріальна гіпотензія, галюцинації.
Взаємодія. Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази та піри-доксином зменшує ефективність мідантану.
Комбіновані засоби. Призначення препаратів ліводопа та інших лікарських засобів сприяє підвищенню рівня катехоламінів не тільки в мозкових тканинах, а й у периферичних органах, що небажано порушує їх функцію. Для гальмування надмірного декарбоксилювання дофаміну в позамозкових тканинах та збільшення фракції ліводопа, що проникає в головний мозок і, разом з тим, зниження загальної дози ліводопа, доцільно призначати препарати ліводопа в поєднанні з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази. Інгібітори ДОФА-декарбоксилази стимулюють абсорбцію ліводопа в кишках за рахунок пригнічення його метаболізму мікроорганізмами в порожнині кишок, а також підвищують концентрацію в плазмі крові й полегшують проникнення в мозок. Для запобігання побічних явищ призначають інгібітори ДОФА-декарбоксилази периферичної дії (мал. 19) (наприклад, карбідопа, бенсеразид, сибезид та ін.) і р-адреноблокатори.
Наком — комбінований препарат, одна таблетка якого вміщує 250 мг L-ДОФА (ліводопа) і 25 мг карбідопа.
Фармакокінетика. Більшість (66-74 %) абсорбується у верхніх відділах тонкої кишки, але діючі речовини повільно вивільняються з лікарської форми в шлунку. Найвища концентрація ліводопа у плазмі крові досягається через годину після прийому препарату. Т1/2 становить 45 хв для ліводопа.
Фармакодинаміка. Оскільки у хворих на паркінсонізм спостерігається недостатність дофаміну в структурах ЦНС, то введення ліводопа компенсує цей дефіцит, а карбідопа блокує ДОФА-декарбоксилазу, що одночасно зменшує руйнування вже синтезованого або введеного ззовні дофаміну. Тому спільне введення і самого медіатора, і блокатора ферменту, який його руйнує, зумовлює значне підвищення ефективності лікування.
Показання: паркінсонізм (за винятком паркінсонізму медикаментозного походження).
Протипоказання: хворим, що приймають наком, не можна призначати препарати — інгібітори МАО, декомпенсовані захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, тяжкі психоневрози.
Протипоказаний хворим до 25 років (утворення кісток має бути закінченим) і вагітним жінкам. У хворих на інфаркт міокарда в анамнезі, з вінцевою недостатністю або порушенням ритму серця треба періодично контролювати стан серцево-судинної системи, дотримуватись обережності у випадках наявності виразки шлунка, остеомаляції.
Побічна дія: на початку лікування — анорексія, серцево-судинні порушення, помірна лейкопенія, тромбоцитопенія.
Взаємодія. Наком може потенціювати дію симпатоміметичних засобів. Невролептики і піридоксин є його антагоністами.
Мадопар — комбінований засіб, який містить 100 мг ліводопа і 25 мг бенсера-зиду.
Фармакокінетика. З капсули діючі речовини вивільняються у шлунку, а абсорбуються у верхніх відділах тонкої кишки. Терапевтична концентрація в крові досягається через 60-90 хв після прийому. ТІ/2 для ліводопа становить 45 хв.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Введення ліводопа компенсує дефіцит дофаміну в структурах ЦНС, а бенсеразид блокує ДОФА-декарбоксилазу, що зменшує руйнування наявного у тканинах дофаміну. Це призводить до значного підвищення дофаміну в мозкових структурах і зниження його в периферичних тканинах, що значно підвищує ефективність лікування, зменшує побічну дію і токсичність.
Показання: паркінсонізм, симптоматичний паркінсонізм (за винятком медикаментозного).
Протипоказання: тяжкі захворювання ендокринних залоз, нирок, печінки, серця, психози, психоневрози, вік до 25 років.
Побічна дія: інсомнія, відчуття неспокою, депресія, наявність хореєподібних та атетозних рухів, лейкопенія, тромбоцитопенія.
Взаємодія. Підвищує ефекти симпатоміметичних засобів. Нейролептики і піридоксин є антагоністами мадопару.
