Фармакологія
3.2.5. Засоби, що впливають на ренін-анпотензинову систему
Ренін — це фермент, який синтезується в нирках. У крові впливає на ангіотензин, (3-глобулін, внаслідок чого утворюється неактивний деканептид ангіотензин .
Ангіотензин під впливом ангіотензинпе-ретворювального ферменту метаболізується на октапептид — ангіотензин II, який є одним з найактивніших ендогенних судинозвужувальних речовин. Ангіотензин II стимулює виділення альдостерону наднирковими залозами, затримує завдяки цьому Na1" і воду в організмі, підвищує секрецію К+. Тобто накопичення в організмі ангіотензину II і секреція альдостерону є результатом дії ангіотензиипере-творювального ферменту.
Ангіотензинперетворювальний фермент бере участь не тільки в активації ангіотензину, а також в інактивації брадикініну, одного з найактивніших судинорозширю-вачів. Активізуючи накопичення ангіотензину II й альдостерону, цей фермент сприяє підвищенню судинного тонусу. З іншого боку, ангіотензин II сприяє інактивації брадикініну, активізуючи дію ендогенної судинорозширювальної речовини — інгібітора ангіотензин-перетворювального ферменту.
Класифікація. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) поділяють на засоби, що містять:
1) сульфгідрильну групу (каптоприл);
2) карбонільну групу (еналаприл, лізиноприл);
3) фосфорильну групу (фозиноприл — моноприл).
Із препаратів 2 — 3-ї груп, крім лізиноприлу, всі інші є пролікарськими засобами, тобто в організмі перетворюються на активні сполуки, які є інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту. Каптоприл належить до короткодіючих засобів, інші — до тривалодіючих. Водорозчинним препаратом, який в організмі не перетворюється, є лізиноприл. Він має тривалу дію (до 36 год). Фозиноприл, на відміну від інших, може біотрансформуватися в печінці й нирках, що дає змогу розширити спектр показань до застосування.
Каптоприл (капотен - l-[(2S)-3-Mepкапто-2-метилпропіоніл]-Ь-пролін) — перший інгібітор, який конкурентно пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент, що уповільнує перетворення неактивного ангіотензину І на активний — ангіотензин II.
Фармакокінетика. Каптоприл активно абсорбується у травному каналі (наявність вмісту знижує абсорбцію). На 25 — 39 % зв'язується з білками крові. У печінці на 50 % метаболізується; основними метаболітами препарату є каптоприл-цистеїн та дисульфідний димер каптоприлу. Каптоприл і продукти його метаболізму виводяться з сечею. Елімінація гальмується при ураженні нирок.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Під впливом каптоприлу внаслідок зменшення активної концентрації у крові ангіотензину II знижується периферичний опір судин та артеріальний тиск. Хвилинний об'єм крові або не змінюється, або зростає. Зниженню артеріального тиску сприяє те, що на фоні пригнічення ангіотензинперетворювального ферменту відбувається накопичення в крові брадикініну. Зниження секреції альдостерону зумовлює підвищене виведення з організму води й натрію, при цьому може зростати рівень калію в крові. Каптоприл також знижує рівень інших судинозвужувальних речовин (ендотелій І, норадреналін) і підвищує — судинорозширювальних (азоту оксид, прос-тациклін). Завдяки наявності в хімічній структурі SH-груп препарат не тільки швидко зв'язується з атомом цинку в молекулі ангіотензинперетворювального ферменту, а й забезпечує кардіопротекторну Дію.
Показання: гіпертензивна хвороба, недостатність серця.
Побічна дія: шкірний висип, свербіння, порушення смакової чутливості, гарячка тощо. Серйозні ускладнення спостерігаються з боку нирок: протеїнурія, неф-ротичний синдром. У випадках протеїну рії знижують дозу каптоприлу або відміняють його. Іншим тяжким ускладненням є агра-нульоцитоз. Нейтропенія розвивається у хворих, які до лікування каптоприлом страждали на порушення функції нирок, системне захворювання сполучної тканини (колагеноз) або приймали імунодепресан-ти. У зв'язку зі зниженням рівня альдостерону розвивається гіперкаліємія (доцільно призначати з калійзберігаючими діуретичними засобами). Може виникати кашель, спазм бронхів.
Протипоказання: гіперчутливість до препарату.
Еналаприл — похідна сполука кислоти еналаприлової. Кислота еналаприлова погано абсорбується з травного каналу, тому застосовується її моноетиловий ефір. Еналаприл відрізняється від каптоприлу більшою активністю і тривалішою дією, тому що в організмі повільно перетворюється на активну сполуку еналаприлат (призначається 1 раз на добу). У еналап-рилу менше побічних ефектів. Подібну дію мають фозиноприл, лізиноприл. Блокатори рецепторів аигіотензину II. У гладких м'язах стінки кровоносних судин, надниркових залозах, нервовій тканині виявлено специфічні рецептори, чутливі до аигіотензину II.
Класифікація. Блокатори рецепторів аигіотензину II поділяють за хімічною будовою:
1) біфенілтетразоли (лозартан та його похідні — ірбезартан та ін.);
2) небіфенілові тетразоли (епрозартан та ін.);
3) негетероциклічні сполуки (вальзар-тан та ін.).
Механізм антигіпертензивного ефекту блокаторів рецепторів ангіотензину II (типу AT II,) пов'язують із зниженням загального периферичного судинного опору.
Від інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту блокатори рецепторів AT II, відрізняються:
1) відсутністю побічної дії, зумовленої підвищенням вмісту брадикініну і речовини Р (кашель, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія);
2) більшою селективністю до рецепторів — усуванням усіх ефектів ангіотензину II незалежно від механізму продукції його у тканинах;
3) м'якшим впливом на ниркову гемоди-наміку, без впливу на внутрішньониркову кінінову систему;
4) посиленим впливом ангіотензину II на AT ІІ2-рецептори, що забезпечує регуляцію процесів репарації та інші лікувальні ефекти.
Лозартан має високу спорідненість з рецепторами AT II. Завдяки цьому препарат має антигіпертензивний вплив, зменшує резорбцію натрію в ниркових ка-нальцях, викликає регрес патологічно ремодульованого міокарда та судинної стінки.
Фармакокінетика. Лозартан швидко абсорбується у травному каналі. Максимальний вміст у крові реєструється через годину. Проникає в різні органи і тканини. Перетворюється в печінці. Екскретує разом з метаболітами переважно з жовчю, тому навіть при тяжких захворюваннях нирок немає потреби в корекції доз.
Показання: артеріальна гіпертензія.
Побічна дія: головний біль, запаморочення, рідко тахікардія, ортостатичний колапс, гіперкаліємія, дуже рідко кашель.
Епрозартан, ірбезартан, вальзартан за активністю і тривалістю дії перевищують лозартан.
Ангіотензин під впливом ангіотензинпе-ретворювального ферменту метаболізується на октапептид — ангіотензин II, який є одним з найактивніших ендогенних судинозвужувальних речовин. Ангіотензин II стимулює виділення альдостерону наднирковими залозами, затримує завдяки цьому Na1" і воду в організмі, підвищує секрецію К+. Тобто накопичення в організмі ангіотензину II і секреція альдостерону є результатом дії ангіотензиипере-творювального ферменту.
Ангіотензинперетворювальний фермент бере участь не тільки в активації ангіотензину, а також в інактивації брадикініну, одного з найактивніших судинорозширю-вачів. Активізуючи накопичення ангіотензину II й альдостерону, цей фермент сприяє підвищенню судинного тонусу. З іншого боку, ангіотензин II сприяє інактивації брадикініну, активізуючи дію ендогенної судинорозширювальної речовини — інгібітора ангіотензин-перетворювального ферменту.
Класифікація. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) поділяють на засоби, що містять:
1) сульфгідрильну групу (каптоприл);
2) карбонільну групу (еналаприл, лізиноприл);
3) фосфорильну групу (фозиноприл — моноприл).
Із препаратів 2 — 3-ї груп, крім лізиноприлу, всі інші є пролікарськими засобами, тобто в організмі перетворюються на активні сполуки, які є інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту. Каптоприл належить до короткодіючих засобів, інші — до тривалодіючих. Водорозчинним препаратом, який в організмі не перетворюється, є лізиноприл. Він має тривалу дію (до 36 год). Фозиноприл, на відміну від інших, може біотрансформуватися в печінці й нирках, що дає змогу розширити спектр показань до застосування.
Каптоприл (капотен - l-[(2S)-3-Mepкапто-2-метилпропіоніл]-Ь-пролін) — перший інгібітор, який конкурентно пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент, що уповільнує перетворення неактивного ангіотензину І на активний — ангіотензин II.
Фармакокінетика. Каптоприл активно абсорбується у травному каналі (наявність вмісту знижує абсорбцію). На 25 — 39 % зв'язується з білками крові. У печінці на 50 % метаболізується; основними метаболітами препарату є каптоприл-цистеїн та дисульфідний димер каптоприлу. Каптоприл і продукти його метаболізму виводяться з сечею. Елімінація гальмується при ураженні нирок.
Показання: гіпертензивна хвороба, недостатність серця.
Побічна дія: шкірний висип, свербіння, порушення смакової чутливості, гарячка тощо. Серйозні ускладнення спостерігаються з боку нирок: протеїнурія, неф-ротичний синдром. У випадках протеїну рії знижують дозу каптоприлу або відміняють його. Іншим тяжким ускладненням є агра-нульоцитоз. Нейтропенія розвивається у хворих, які до лікування каптоприлом страждали на порушення функції нирок, системне захворювання сполучної тканини (колагеноз) або приймали імунодепресан-ти. У зв'язку зі зниженням рівня альдостерону розвивається гіперкаліємія (доцільно призначати з калійзберігаючими діуретичними засобами). Може виникати кашель, спазм бронхів.
Протипоказання: гіперчутливість до препарату.
Еналаприл — похідна сполука кислоти еналаприлової. Кислота еналаприлова погано абсорбується з травного каналу, тому застосовується її моноетиловий ефір. Еналаприл відрізняється від каптоприлу більшою активністю і тривалішою дією, тому що в організмі повільно перетворюється на активну сполуку еналаприлат (призначається 1 раз на добу). У еналап-рилу менше побічних ефектів. Подібну дію мають фозиноприл, лізиноприл. Блокатори рецепторів аигіотензину II. У гладких м'язах стінки кровоносних судин, надниркових залозах, нервовій тканині виявлено специфічні рецептори, чутливі до аигіотензину II.
Класифікація. Блокатори рецепторів аигіотензину II поділяють за хімічною будовою:
1) біфенілтетразоли (лозартан та його похідні — ірбезартан та ін.);
2) небіфенілові тетразоли (епрозартан та ін.);
3) негетероциклічні сполуки (вальзар-тан та ін.).
Механізм антигіпертензивного ефекту блокаторів рецепторів ангіотензину II (типу AT II,) пов'язують із зниженням загального периферичного судинного опору.
Від інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту блокатори рецепторів AT II, відрізняються:
1) відсутністю побічної дії, зумовленої підвищенням вмісту брадикініну і речовини Р (кашель, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія);
2) більшою селективністю до рецепторів — усуванням усіх ефектів ангіотензину II незалежно від механізму продукції його у тканинах;
3) м'якшим впливом на ниркову гемоди-наміку, без впливу на внутрішньониркову кінінову систему;
4) посиленим впливом ангіотензину II на AT ІІ2-рецептори, що забезпечує регуляцію процесів репарації та інші лікувальні ефекти.
Фармакокінетика. Лозартан швидко абсорбується у травному каналі. Максимальний вміст у крові реєструється через годину. Проникає в різні органи і тканини. Перетворюється в печінці. Екскретує разом з метаболітами переважно з жовчю, тому навіть при тяжких захворюваннях нирок немає потреби в корекції доз.
Показання: артеріальна гіпертензія.
Побічна дія: головний біль, запаморочення, рідко тахікардія, ортостатичний колапс, гіперкаліємія, дуже рідко кашель.
Епрозартан, ірбезартан, вальзартан за активністю і тривалістю дії перевищують лозартан.
