Фармакологія
10.6. Препарати статевих гормонів, їх антагоністи.
Статеві гормони виробляються статевими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза.
10.6.1. ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ.
В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.
10.6.1.1. ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини. Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.
Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв'язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроновою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз. У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м'язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і стимулюють ріст волосся.
Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв'язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивиий комплекс. Після активації він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвиваються зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка.
Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати).
З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим за естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.
При ентеральному введенні ефективні також синтетичні препарати нестероїдної структури з естрогенною активністю — похідні стильбену. Синестрол близький за активністю до естрону. Диместрол — диметиловий ефір діетилстильбестролу, має тривалу дію, його призначають внутрішньом'язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат сигетин естрогенної дії не має, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних розладах, має гіполіпідемічний вплив.
Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин); розлади функції сечостатевої системи у жінок після 60 років — для відновлення епітелію піхви, пригнічення секреції та виділення молорогенна фаза клімаксу. Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв'язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокрема кломіфенцитрат (клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифеніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв'язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лю-тропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв'язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Кломіфену цитрат добре абсорбується з травного каналу і повільно виділяється з організму (Т1/2 5-7 днів).
Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, починаючи з 5-го дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікування.
Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дисфункціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність, олігоспермія у чоловіків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза.
Протипоказання: вагітність, злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної залози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не пов'язані з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення, особам, праця яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції.
Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, менорагія, різке збільшення рівня естрогенів — понад 200 мкг на добу), диспепсичні явища, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічні ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю.
До активних сучасних протиестрогенів належить тамоксифен, подібний за структурою до кломіфену цитрату. Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози.
10.6.1.2. ПРОГЕСТИНИ (ГЕСТАГЕНИ) ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним про-гестином є прогестерон.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З лікувальною метою використовують синтетичний препарат прогестерон або його синтетичні аналоги — оксипрогестерону капро-нат і прегнін, а також синтетичні гестагени: норколут (норетистерон), тури-нал (алілестренол).
У процесі біотрансформації прогестерону, що має високу швидкість розпаду, утворюється прегнандіол, який, зв'язавшись у печінці з глюкуроновою та сірчаною кислотами, виводиться з організму з сечею.
Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капропату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етиніл-естрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення. Туринал — активний пероральний гестагенний препарат.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Прогестерон сприяє переходу слизової оболонки матки в фазу секреції, збереженню вагітності, пригнічує проліферацію ендометрія, викликану естрогенами. Стимулює секрецію багатого на глікоген слизу і, розпушуючи слизову оболонку ендометрія, сприяє підготовці його до імплантації бластоцисти. При заплідненні прогестерон пригнічує овуляцію, скорочення матки, забезпечуючи спокій міометрію через стимуляцію р-адренорецепторів, і знижує його чутливість до окситоцину, сприяє розвитку альвеол молочних залоз.
Деякі прогестини мають протиандрогенний ефект. За тривалого застосування вони здатні викликати атрофію ендометрія. Крім того, вони мають загальний вплив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, стимулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню протромбінового індексу, зменшують тривалість згортання крові на 16-38%, збільшують кількість зв'язаного з білком йоду.
Молекулярні механізми дії прогестинів подібні до естрогенів.
Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція.
Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і статевих органів, схильність до тромбозу.
Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жіночої статі.
До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486). Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності. Ефективність його тим більша, чим менший термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується.
10.6.1.3. ПРОТИЗАПЛІДНІ (КОНТРАЦЕПТИВНІ) ЗАСОБИ.
Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім'ї та охорони здоров'я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок.
Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи :
1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;
2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі;
3) посткоїтальні гестагенні препарати;
4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії.
З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетин-дрон, норгестрел, лівоноргестрел тощо.
1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.
Усі монофазні препарати (нон-овлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемоден та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та ге-стагену. До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом.
Комбіновані двофазні препарати (антеовін) мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу.
Трифазні препарати (триквілар, трирегол) містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів.
Фармакокінетика. Монофазні препарати застосовують, починаючи з 5-го дня від початку менструації, по 1 таблетці щодня протягом 21 дня, після чого роблять 7-денну перерву. Дво- і трифазні препарати є більш фізіологічними, викликають меншу кількість побічних ефектів, їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 21 дня з 7-ден-ною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж, а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком.
Фармакодинаміка. В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є пригнічення овуляції. За принципом негативного зворотного зв'язку ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гіпофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули і не виникає овуляція. Під впливом прогестинового компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в'язким і непрохідним для сперматозоонів). Зменшується перистальтика маткових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення.
Показання. Крім контрацептивної дії комбіновані препарати сприяють зменшенню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку деяких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше 2 років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу.
Протипоказання: вагітність, схильність до тромбоемболії, гіпертензивна хвороба, ішемічна хвороба серця, порушення артеріального і венозного кровообігу, ураження печінки, паління у віці понад 35 років, виражене ожиріння, гормонозалежні пухлини, наявність кровотеч невизначеної етіології.
Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертензивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.
Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксич-на і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.
2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортестостерону — лівоноргестрел, норетистерон, лінестерол.
Фармакокінетика. Таблетки приймають з 1-го дня менструального циклу чітко в один і той же час у безперервному режимі.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії подібний до механізму попередньої групи препаратів — ановуляція за рахунок пригнічення вироблення лютропіну. Ефективність цих препаратів вища у жінок старшого віку. Вони дають позитивний ефект при болючих і надмірних менструаціях, мас-тальгії, передменструальному синдромі. їх можна застосовувати під час лактації.
Показання: непереносність естрогенів або наявність побічних ефектів у жінок віком понад 35 років, які палять, період лактації, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет.
Протипоказання: вагітність, тяжкі захворювання серцево-судинної системи (також в анамнезі), порушення менструального циклу нез'ясованої етіології, стан після пухирного занеску.
3. Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць.
4. Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-прове-ра, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипро-гестерону ацетат.
Фармакокінетика. Вводять внутрішньом'язово один раз на три місяці. Першу ін'єкцію роблять у перші 5 днів менструального циклу або через 6 тижнів після пологів.
Фармакодинаміка. Висока ефективність, відсутність естрогензалежних побічних ефектів, швидкий і тривалий ефект, можливість застосування під час лактації, зменшення втрати крові під час менструацій, зменшення болючості менструацій, профілактика раку ендометрія та яєчників.
Показання: крім контрацепції порушення менструального циклу, дисфункціо-нальні маткові кровотечі, гормоночутливі злоякісні пухлини, особливо рак молочної залози і рак ендометрія.
Протипоказання: вагітність, порушення менструального циклу не з'ясованої етіології, непереносність препарату. Відносними протипоказами є захворювання печінки з порушеннями її функції, тром-боемболічний стан, цукровий діабет.
Побічна дія: часті порушення менструального циклу, затримка відновлення здатності до запліднення (фертильності) до 6-12 місяців, неможливість швидко припинити дію препаратів.
Останнім часом використовують геста-генний імплантаційний препарат — норпласт. Його у вигляді капсул імплантують під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років.
Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госси-полом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя.
Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію.
10.6.2. ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЧОЛОВІЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз. Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім'яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відповідає активності 0,1 мл кристалічного ан-дростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім'яники та їх придатки, скелетні м'язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-а-редуктази на 5-сс-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.
Фармакокінетика. Метаболізм андрогенів відбувається в печінці, продукти їх розпаду сполучаються з глюкуроновою чи сірчаною кислотою і виводяться з сечею у вигляді метаболітів (андростерон, епіандростерон, етіохоланолон, де-гідроандростерон).
З лікувальною метою широко застосовують синтетичні препарати: тестостерону пропіонат (андростенолона- пропіонат), тестенат (тестостерону енантат), метилтестостерон (а-метиландростенолон-3). Тестенат має повільний, але тривалий ефект. Його вводять парентерально 1 раз на 3 — 4 тижні, тоді як тестостерону пропіонат— через день. Метилтестостерон у кілька разів менш активний, ніж тестостерону пропіонат, однак при прийманні всередину (під язик) не руйнується.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Основна дія андрогенів — вірилізуюча, маскулінізуюча. Вони стимулюють розвиток статевих чоловічих органів, вторинних статевих ознак за чоловічим типом, потяг до осіб протилежної статі — лібідо, статеву потенцію, сперматогенез, мають анаболічиу дію. Крім того, збільшують реабсорбцію в канальцях нирок води, Na+, Ca2+, СГ та ін., сприяють фіксації кальцію у кістковій тканині, формуванню твердих тканин кістки, підвищують активність ферментів (цитохром-ної системи сукциндегідрогенази, аргінази, р-глюкуронідази), соматотропіну. У результаті вони активізують процеси тканинного дихання, окисного фосфорування, сприяють накопиченню енергії, синтезу білка в різних тканинах, збільшують масу тіла, підвищують вміст білка у плазмі крові, особливо альбумінів, стимулюють утворення еритропоетину та еритропоез у цілому, збільшують синтез скоротливих білків міокарда, підвищують силу скорочень серця.
Крім того, андрогени мають антиестрогенну дію, пригнічують синтез гонадотропінів. Анаболічний ефект пояснюється стимуляцією синтезу амінокислот, активності трансаміназ, аргінази у нирках.
Особливістю біологічної дії андрогенів є їх здатність викликати сповільнені біологічні ефекти у тканинах-мішенях.
Показання: гіпофункція чоловічих статевих залоз, статева слабкість, статевий інфантилізм, євнухоїдизм (для лікування слід призначати малі (фізіологічні) дози тестостерону, оскільки дози, вищі за фізіологічні, блокують секрецію гонадотропінів і викликають затримку сперматогенезу), пригнічення функції молочної залози, клімакс (пригнічення виділення гонадотропіну), неоперабельні форми раку молочної залози та його метастази, рак яєчника, хоріонепітеліома, стенокардія (ангіоневротичні форми), остеопороз, дисменорея.
Протипоказання: рак передміхурової залози.
Побічна дія: при тривалому введенні (у дозах вищих за фізіологічні) — набряки (затримують натрій і воду в організмі), підвищення температури тіла, вплив гормонально неактивного метаболіта (етіохоланолону), гепатотоксична дія, підвищення чутливості до антикоагулянтів, у чоловіків гальмування сперматогенезу, атрофія яєчок, стимуляція розвитку раку передміхурової залози, симптоми маскулінізації у жінок.
Антагоністи андрогенів— антиандрогени — взаємодіють з андрогенами на різних етапах метаболізму, пригнічують ферменти, які беруть участь у біосинтезі андрогенів, пригнічують їх взаємодію з рецепторами андрогенів.
До найбільш застосовуваних антагоністів андрогенів відносять такі групи препаратів:
1) блокатори андрогенних рецепторів (ципротеронацетат, флутамід);
2) інгібітори 5-а-редуктази, що пригнічують перетворення тестостерону на дигідротестостерон (фінастерид).
Ципротеронацетат є похідною сполукою прогестерону. Конкуруючи з тестостероном (дигідротестостероном) за андрогенні рецептори периферичних органів-мішеней, пригнічує сперматогенез. Відновлення сперматогенезу після припинення введення препарату настає приблизно через 4 місяці. Через блокаду андрогенних рецепторів у центральній нервовій системі зменшує статевий потяг, може викликати статеву слабкість. Наявність ге-стагенної активності спричинює знижене вироблення гонадотропінів і відповідно зниження секреції андрогенів, атрофію яєчок (стерильність у чоловіків).
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гіперсексуальність у чоловіків, тяжкий гірсутизм у жінок, інколи місцево при деяких видах алопеції у чоловіків, акне у дітей.
Протиандрогенний препарат флутамід використовують переважно при злоякісних переродженнях аденоми передміхурової залози.
Фінастерид — за хімічною будовою гетероциклічний стероїд, один з інгібіторів 5-а-редуктази.
ФАРМАКОКІНЕТИКА: добре абсорбується з кишок (близько 60 %). Метаболізується в печінці. Т1/2 — 8 год. Дія зберігається протягом 24 год. Виділяється нирками і кишками.
Фармакодинаміка. При гіперплазії передміхурової залози в ній збільшується вміст дигідротестостерону, який, взаємодіючи з андрогенними рецепторами в І залозі, стимулює продукцію факторів росту і спричиняє її гіпертрофію. Фінастерид пригнічує активність 5-а-редуктази, локалізованої в мембрані ядер клітин, зменшує вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а також його концентрацію в плазмі крові.
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози (зменшуються її розміри і приблизно у 33 % хворих поліпшується сечовиділення); на статеву потенцію та лібідо не впливає.
10.6.3. АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ.
Тестостерон і його аналоги мають виразну анаболічну активність. їх застосуванню як анаболічних засобів перешкоджає андрогенна дія. Шляхом зміни хімічної структури андрогенів можна значно зменшити їх андрогенну активність, зберігаючи при цьому анаболічну.
Так було синтезовано нові стероїдні сполуки, близькі за структурою до андрогенів, але з вибірковою анаболічною активністю і слабкою андрогенною дією — анаболічні стероїди. Активність цих препаратів можна встановити біологічним шляхом. Один з методів грунтується на визначенні збільшення маси m. levator ani у кастрованих щурів.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. До активних препаратів з тривалою дією належать феноболін і ретаболіл. Ефект їх розвивається поступово (відповідно через 1-2 і 2-3 дні). Феноболін діє протягом 7-15 днів, ретаболіл — 3 тижні. Вводять внутрішньом'язово. Метандростенолон має нетривалий ефект, його призначають усередину щодня.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Головною властивістю анаболічних стероїдів є їх здатність стимулювати синтез білка. Вони мають позитивний вплив на обмін азоту, затримують азот в організмі, а також калій, сірку і фосфор, зменшують виділення нирками сечовини. Сприяють також фіксації кальцію в кістках і прискоренню їх кальцинації (при остеопорозі і переломах), поліпшенню апетиту і загального стану хворих, збільшенню маси тіла.
Показання: кахексія різного походження, астенія, тяжкі травми й операції, опіки, трофічні розлади у тканинах, хронічна вінцева недостатність, інфаркт міокарда, ревматичне ураження серця, атеросклеротичний кардіосклероз, недостатність серця, виразкова хвороба шлунка і 12-па-лої кишки, міопатія і прогресуюча м'язова дистрофія, екзема, псоріаз, затримка росту в дітей, поліпшення компенсаторних і адаптаційних процесів, хронічна недостатність надниркових залоз, дифузний токсичний зоб, гіпофізарна карликовість.
Протипоказання: вагітність, лактація, гіпербілірубінемія, гострі захворювання печінки, пухлини передміхурової залози.
Побічна дія: порушення менструального циклу, симптоми маскулінізації, диспепсичні явища, збільшення печінки, жовтяниця, набряки (при тривалому застосуванні).
Гормональні препарати, їх синтетечні замінники та антагоністи.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кортикотропін Corticotropinum
Окситоцин Oxytocinum
Пітуїтрин
Pituitrinum
Десмопресин
Desmopressin
Адіуретин СД
Adiuretinum SD
Трийодтироніну
гідрохлорид
Triiodthyronini hydrochloridum
У флаконах по 10, 20, ЗО і 40 ОД.
Виутрішньом'язово 10-20 ОД 3-4 рази на добу; для термінового ефекту препарат вводять внутрішньовенно крапельно, розчинивши його у 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (розчиняють перед застосуванням) В ампулах по 1 і 2 мл (5 і 10 ОД).
Виутрішньом'язово по 0,2-2 ОД; внутрішньовенно крапельно, розчинивши у 500 мл 5 % розчину глюкози В ампулах по 1 мл (5 ОД). Підшкірно і виутрішньом'язово по 3-5 ОД У флаконах по 1 мл (1 мл — 0,1 мг). Закапувати у ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день У флаконах по 5 мл 0,01% розчину. Закапувати в ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день Таблетки по 0,00002 і 0,00005 (20 і 50 мкг). Усередину по 5-25 мкг на добу.
Мерказоліл
Mereazolilum
Моносуінсулін МК
Monosuinsulinum MC
Актрапід
Aktrapid (Insulin neutral)
Хумалог
Humalog
Інсулін-семилонг СМК
Insulini semilongi SMC
Глібенкламід
Glibenclamidum
Метформін Metforminum Гідрокортизону ацетат Hydrocortisoni acetas
Преднізолон Prednisolonum
Преднізолону гемісукцинат Prednisoloni hemisuccinas
Метилпреднізолон Methylprednisolonum
Дексаметазон Dexamethasonum
Тріамцинолон Triamcinolonum
Флуметазону півалат Flumethasoni pivalat
Флуоцинолону ацетонід Fluocinoloni acetonidum
Беклометазону динропіонат Beclomethasoni dipropionat
Дезоксикортикостерону ацетат
Desoxycorticosteroni acetas
Естрон
Oestronum
Етинілестрадіол (мікрофоліи) Aethinyloestradiol
Таблетки по 0,005 г.
Усередину по 1 таб. 3-4 рази на день після їди У флаконах по 5 або 10 мл ( и 1 мл 40 ОД). Застосування аналогічне з попереднім препаратом У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 і 100 ОД). Застосування аналогічне У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 ОД),
Підшкірно, внутрішпьом'язово або внутрішньовенно через 6-8 год У флаконах по 5 або 10 мл (в 1 мл 40 ОД). Підшкірно (рідше внутрішпьом'язово) одноразово до сніданку Таблетки по 0,005 г.
Усередину по 0,0025-0,005-0,01 г на день на 1 або 2 прийоми після їди
Таблетки по 0,25 г.
Усередину під час їди по 0,25-0,5 г 1-2 рази па день В ампулах по 2 мл 2,5 % суспензії; мазь 1 % — туби по 5 г; мазь для очей 0,5 % - туби по 2,5 г. В суглоби по 0,2-1 мл; внутрішпьом'язово по 1 мл Таблетки по 0,001 і 0,005 г; мазь 0,5 % — туби по 10 і 20 г; очні краплі — у флаконах по 5 мл 0,3 % розчину Усередину по 0,01-0,05 г на добу В ампулах по 0,025 г (розчиняють при застосуванні). Внутрішньовенно або внутрішпьом'язово для негайної терапії. Разова доза 50-150 мг, добова доза — 300-1200 мг Таблетки но 0,004 г; в ампулах по 0,02, 0,04 і 0,08 г. Усередину і внутрішпьом'язово, внутрішньовенно доза 12-40 мг на добу
Таблетки по 0,0005 г.
Усередину по 0,0005-0,001 г 2-3 рази на день, під час або після їди. Підтримувальна доза 4-12 мг на добу Таблетки по 0,004 г.
Усередину по 0,004-0,008-0,0016 г на добу. Підтримувальна доза 0,001 г
Мазь 0,02 % - туби по 15 г.
Є діючою основою мазей «Локакортен», «Лоринден». Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки Мазь 0,025 % - туби по 10 і 15 г.
Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки 2-3 рази на добу
Аерозоль для інгаляцій, розрахований на 200 інгаляцій, по 50 мкг в одній дозі («Бекотид», «Беклат», «Бекломет» та lit.) По 2 дозованих інгаляції 3-4 рази на день Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 1 мл 0,5 % розчину в олії. Внутрішпьом'язово від 0,005 г (тричі на тиждень) до 0,01 г (1-4 рази щодня); під язик по 2,5-5 мг щодня В ампулах по 1 мл 0,05 або 0,1 % розчину в олії ( в 1 мл 5000 або 10000 ОД).
Внутрішпьом'язово по 10 000-20 000 ОД 1 раз на день або через день
Таблетки по 0,01 і 0,05 мг. Усередину по 0,05-0,1 мг 2 рази на день
Синестрол Synoestrolum
Діетилстильбестрол Diaethylstilboestrolum
Тамоксифен Tamoxifenum Прогестерон Progesteronum
Оксипрогестерону капронат Oxyprogesteroni caproas Алілестренол Allylestrenol
Ригевідон
Rigevidon
Постинор
Postinor
Тестостерону нрогііонат
Testosteroni propionas
Тестостерону енантат
Testosteroni enantas
Метандростеиолон
Metandrostenolonum
Феноболін
Phenobolinum
Ретаболіл
Retabolil
Таблетки по 0,001 г; в ампулах по 1 мл 0,1 і 2 % розчину в олії. Усередину по 0,002 1-2 рази на день, підшкірно або внутрішньо-м'язово по 1-2 мл 0,1 або 2 % розчину В ампулах по 1 мл 3% розчину в олії.
Впутрішньом'язово по 1 мл тільки хворим із злоякісними пухлинами
Таблетки по 0,01 г.
Усередину по 20-40 мг на день за 1-2 прийоми В ампулах по 1 мл 1 і 2,5 % розчину в олії.
Впутрішньом'язово і підшкірно по 1 мл 1 або 2,5 % розчину один раз на день або через день В ампулах по 1 мл 12,5 і 25 % розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на тиждень Таблетки по 0,005 г. Усередину по 1 табл. З рази на день. Підтримувальна доза — по 1 табл. на день Таблетки (драже) в упаковці по 21 шт. Усередину за схемою Таблетки по 10 шт.
Усередину по 1 табл. протягом години після статевого акту В ампулах по 1 мл 1 і 5 % розчину в олії.
Впутрішньом'язово або підшкірно по 1 мл щодня або через день В ампулах по 1 мл 10% розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 15 днів Таблетки по 0,001 і 0,005 г. Усередину по 1 табл. 1-2 рази на день В ампулах по 1 мл 1 (10 мг) і 2,5 % (25 мг) розчину в олії. Впутрішньом'язово по 0,025-0,05 г 1 раз на 7-10 днів В ампулах по 1 мл 5 % (50 мг) розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 1-3 тижні
10.6.1. ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ.
В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.
10.6.1.1. ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини. Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.
Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв'язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроновою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз. У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м'язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і стимулюють ріст волосся.
Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв'язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивиий комплекс. Після активації він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвиваються зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка.
Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати).
З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим за естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.
Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин); розлади функції сечостатевої системи у жінок після 60 років — для відновлення епітелію піхви, пригнічення секреції та виділення молорогенна фаза клімаксу. Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв'язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокрема кломіфенцитрат (клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифеніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв'язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лю-тропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв'язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Кломіфену цитрат добре абсорбується з травного каналу і повільно виділяється з організму (Т1/2 5-7 днів).
Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, починаючи з 5-го дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікування.
Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дисфункціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність, олігоспермія у чоловіків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза.
Протипоказання: вагітність, злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної залози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не пов'язані з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення, особам, праця яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції.
Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, менорагія, різке збільшення рівня естрогенів — понад 200 мкг на добу), диспепсичні явища, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічні ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю.
До активних сучасних протиестрогенів належить тамоксифен, подібний за структурою до кломіфену цитрату. Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози.
10.6.1.2. ПРОГЕСТИНИ (ГЕСТАГЕНИ) ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним про-гестином є прогестерон.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З лікувальною метою використовують синтетичний препарат прогестерон або його синтетичні аналоги — оксипрогестерону капро-нат і прегнін, а також синтетичні гестагени: норколут (норетистерон), тури-нал (алілестренол).
У процесі біотрансформації прогестерону, що має високу швидкість розпаду, утворюється прегнандіол, який, зв'язавшись у печінці з глюкуроновою та сірчаною кислотами, виводиться з організму з сечею.
Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капропату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етиніл-естрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення. Туринал — активний пероральний гестагенний препарат.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Прогестерон сприяє переходу слизової оболонки матки в фазу секреції, збереженню вагітності, пригнічує проліферацію ендометрія, викликану естрогенами. Стимулює секрецію багатого на глікоген слизу і, розпушуючи слизову оболонку ендометрія, сприяє підготовці його до імплантації бластоцисти. При заплідненні прогестерон пригнічує овуляцію, скорочення матки, забезпечуючи спокій міометрію через стимуляцію р-адренорецепторів, і знижує його чутливість до окситоцину, сприяє розвитку альвеол молочних залоз.
Деякі прогестини мають протиандрогенний ефект. За тривалого застосування вони здатні викликати атрофію ендометрія. Крім того, вони мають загальний вплив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, стимулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню протромбінового індексу, зменшують тривалість згортання крові на 16-38%, збільшують кількість зв'язаного з білком йоду.
Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція.
Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і статевих органів, схильність до тромбозу.
Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жіночої статі.
До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486). Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності. Ефективність його тим більша, чим менший термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується.
10.6.1.3. ПРОТИЗАПЛІДНІ (КОНТРАЦЕПТИВНІ) ЗАСОБИ.
Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім'ї та охорони здоров'я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок.
Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи :
1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;
2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі;
3) посткоїтальні гестагенні препарати;
4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії.
З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетин-дрон, норгестрел, лівоноргестрел тощо.
1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.
Усі монофазні препарати (нон-овлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемоден та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та ге-стагену. До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом.
Комбіновані двофазні препарати (антеовін) мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу.
Трифазні препарати (триквілар, трирегол) містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів.
Фармакокінетика. Монофазні препарати застосовують, починаючи з 5-го дня від початку менструації, по 1 таблетці щодня протягом 21 дня, після чого роблять 7-денну перерву. Дво- і трифазні препарати є більш фізіологічними, викликають меншу кількість побічних ефектів, їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 21 дня з 7-ден-ною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж, а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком.
Фармакодинаміка. В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є пригнічення овуляції. За принципом негативного зворотного зв'язку ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гіпофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули і не виникає овуляція. Під впливом прогестинового компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в'язким і непрохідним для сперматозоонів). Зменшується перистальтика маткових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення.
Показання. Крім контрацептивної дії комбіновані препарати сприяють зменшенню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку деяких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше 2 років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу.
Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертензивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.
Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксич-на і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.
2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортестостерону — лівоноргестрел, норетистерон, лінестерол.
Фармакокінетика. Таблетки приймають з 1-го дня менструального циклу чітко в один і той же час у безперервному режимі.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії подібний до механізму попередньої групи препаратів — ановуляція за рахунок пригнічення вироблення лютропіну. Ефективність цих препаратів вища у жінок старшого віку. Вони дають позитивний ефект при болючих і надмірних менструаціях, мас-тальгії, передменструальному синдромі. їх можна застосовувати під час лактації.
Показання: непереносність естрогенів або наявність побічних ефектів у жінок віком понад 35 років, які палять, період лактації, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет.
Протипоказання: вагітність, тяжкі захворювання серцево-судинної системи (також в анамнезі), порушення менструального циклу нез'ясованої етіології, стан після пухирного занеску.
3. Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць.
4. Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-прове-ра, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипро-гестерону ацетат.
Фармакокінетика. Вводять внутрішньом'язово один раз на три місяці. Першу ін'єкцію роблять у перші 5 днів менструального циклу або через 6 тижнів після пологів.
Фармакодинаміка. Висока ефективність, відсутність естрогензалежних побічних ефектів, швидкий і тривалий ефект, можливість застосування під час лактації, зменшення втрати крові під час менструацій, зменшення болючості менструацій, профілактика раку ендометрія та яєчників.
Показання: крім контрацепції порушення менструального циклу, дисфункціо-нальні маткові кровотечі, гормоночутливі злоякісні пухлини, особливо рак молочної залози і рак ендометрія.
Протипоказання: вагітність, порушення менструального циклу не з'ясованої етіології, непереносність препарату. Відносними протипоказами є захворювання печінки з порушеннями її функції, тром-боемболічний стан, цукровий діабет.
Побічна дія: часті порушення менструального циклу, затримка відновлення здатності до запліднення (фертильності) до 6-12 місяців, неможливість швидко припинити дію препаратів.
Останнім часом використовують геста-генний імплантаційний препарат — норпласт. Його у вигляді капсул імплантують під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років.
Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госси-полом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя.
Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію.
10.6.2. ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЧОЛОВІЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.
Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз. Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім'яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відповідає активності 0,1 мл кристалічного ан-дростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім'яники та їх придатки, скелетні м'язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-а-редуктази на 5-сс-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.
Фармакокінетика. Метаболізм андрогенів відбувається в печінці, продукти їх розпаду сполучаються з глюкуроновою чи сірчаною кислотою і виводяться з сечею у вигляді метаболітів (андростерон, епіандростерон, етіохоланолон, де-гідроандростерон).
З лікувальною метою широко застосовують синтетичні препарати: тестостерону пропіонат (андростенолона- пропіонат), тестенат (тестостерону енантат), метилтестостерон (а-метиландростенолон-3). Тестенат має повільний, але тривалий ефект. Його вводять парентерально 1 раз на 3 — 4 тижні, тоді як тестостерону пропіонат— через день. Метилтестостерон у кілька разів менш активний, ніж тестостерону пропіонат, однак при прийманні всередину (під язик) не руйнується.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Основна дія андрогенів — вірилізуюча, маскулінізуюча. Вони стимулюють розвиток статевих чоловічих органів, вторинних статевих ознак за чоловічим типом, потяг до осіб протилежної статі — лібідо, статеву потенцію, сперматогенез, мають анаболічиу дію. Крім того, збільшують реабсорбцію в канальцях нирок води, Na+, Ca2+, СГ та ін., сприяють фіксації кальцію у кістковій тканині, формуванню твердих тканин кістки, підвищують активність ферментів (цитохром-ної системи сукциндегідрогенази, аргінази, р-глюкуронідази), соматотропіну. У результаті вони активізують процеси тканинного дихання, окисного фосфорування, сприяють накопиченню енергії, синтезу білка в різних тканинах, збільшують масу тіла, підвищують вміст білка у плазмі крові, особливо альбумінів, стимулюють утворення еритропоетину та еритропоез у цілому, збільшують синтез скоротливих білків міокарда, підвищують силу скорочень серця.
Крім того, андрогени мають антиестрогенну дію, пригнічують синтез гонадотропінів. Анаболічний ефект пояснюється стимуляцією синтезу амінокислот, активності трансаміназ, аргінази у нирках.
Особливістю біологічної дії андрогенів є їх здатність викликати сповільнені біологічні ефекти у тканинах-мішенях.
Показання: гіпофункція чоловічих статевих залоз, статева слабкість, статевий інфантилізм, євнухоїдизм (для лікування слід призначати малі (фізіологічні) дози тестостерону, оскільки дози, вищі за фізіологічні, блокують секрецію гонадотропінів і викликають затримку сперматогенезу), пригнічення функції молочної залози, клімакс (пригнічення виділення гонадотропіну), неоперабельні форми раку молочної залози та його метастази, рак яєчника, хоріонепітеліома, стенокардія (ангіоневротичні форми), остеопороз, дисменорея.
Протипоказання: рак передміхурової залози.
Побічна дія: при тривалому введенні (у дозах вищих за фізіологічні) — набряки (затримують натрій і воду в організмі), підвищення температури тіла, вплив гормонально неактивного метаболіта (етіохоланолону), гепатотоксична дія, підвищення чутливості до антикоагулянтів, у чоловіків гальмування сперматогенезу, атрофія яєчок, стимуляція розвитку раку передміхурової залози, симптоми маскулінізації у жінок.
Антагоністи андрогенів— антиандрогени — взаємодіють з андрогенами на різних етапах метаболізму, пригнічують ферменти, які беруть участь у біосинтезі андрогенів, пригнічують їх взаємодію з рецепторами андрогенів.
До найбільш застосовуваних антагоністів андрогенів відносять такі групи препаратів:
1) блокатори андрогенних рецепторів (ципротеронацетат, флутамід);
2) інгібітори 5-а-редуктази, що пригнічують перетворення тестостерону на дигідротестостерон (фінастерид).
Ципротеронацетат є похідною сполукою прогестерону. Конкуруючи з тестостероном (дигідротестостероном) за андрогенні рецептори периферичних органів-мішеней, пригнічує сперматогенез. Відновлення сперматогенезу після припинення введення препарату настає приблизно через 4 місяці. Через блокаду андрогенних рецепторів у центральній нервовій системі зменшує статевий потяг, може викликати статеву слабкість. Наявність ге-стагенної активності спричинює знижене вироблення гонадотропінів і відповідно зниження секреції андрогенів, атрофію яєчок (стерильність у чоловіків).
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гіперсексуальність у чоловіків, тяжкий гірсутизм у жінок, інколи місцево при деяких видах алопеції у чоловіків, акне у дітей.
Протиандрогенний препарат флутамід використовують переважно при злоякісних переродженнях аденоми передміхурової залози.
Фінастерид — за хімічною будовою гетероциклічний стероїд, один з інгібіторів 5-а-редуктази.
ФАРМАКОКІНЕТИКА: добре абсорбується з кишок (близько 60 %). Метаболізується в печінці. Т1/2 — 8 год. Дія зберігається протягом 24 год. Виділяється нирками і кишками.
Фармакодинаміка. При гіперплазії передміхурової залози в ній збільшується вміст дигідротестостерону, який, взаємодіючи з андрогенними рецепторами в І залозі, стимулює продукцію факторів росту і спричиняє її гіпертрофію. Фінастерид пригнічує активність 5-а-редуктази, локалізованої в мембрані ядер клітин, зменшує вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а також його концентрацію в плазмі крові.
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози (зменшуються її розміри і приблизно у 33 % хворих поліпшується сечовиділення); на статеву потенцію та лібідо не впливає.
10.6.3. АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ.
Тестостерон і його аналоги мають виразну анаболічну активність. їх застосуванню як анаболічних засобів перешкоджає андрогенна дія. Шляхом зміни хімічної структури андрогенів можна значно зменшити їх андрогенну активність, зберігаючи при цьому анаболічну.
Так було синтезовано нові стероїдні сполуки, близькі за структурою до андрогенів, але з вибірковою анаболічною активністю і слабкою андрогенною дією — анаболічні стероїди. Активність цих препаратів можна встановити біологічним шляхом. Один з методів грунтується на визначенні збільшення маси m. levator ani у кастрованих щурів.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. До активних препаратів з тривалою дією належать феноболін і ретаболіл. Ефект їх розвивається поступово (відповідно через 1-2 і 2-3 дні). Феноболін діє протягом 7-15 днів, ретаболіл — 3 тижні. Вводять внутрішньом'язово. Метандростенолон має нетривалий ефект, його призначають усередину щодня.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Головною властивістю анаболічних стероїдів є їх здатність стимулювати синтез білка. Вони мають позитивний вплив на обмін азоту, затримують азот в організмі, а також калій, сірку і фосфор, зменшують виділення нирками сечовини. Сприяють також фіксації кальцію в кістках і прискоренню їх кальцинації (при остеопорозі і переломах), поліпшенню апетиту і загального стану хворих, збільшенню маси тіла.
Показання: кахексія різного походження, астенія, тяжкі травми й операції, опіки, трофічні розлади у тканинах, хронічна вінцева недостатність, інфаркт міокарда, ревматичне ураження серця, атеросклеротичний кардіосклероз, недостатність серця, виразкова хвороба шлунка і 12-па-лої кишки, міопатія і прогресуюча м'язова дистрофія, екзема, псоріаз, затримка росту в дітей, поліпшення компенсаторних і адаптаційних процесів, хронічна недостатність надниркових залоз, дифузний токсичний зоб, гіпофізарна карликовість.
Протипоказання: вагітність, лактація, гіпербілірубінемія, гострі захворювання печінки, пухлини передміхурової залози.
Побічна дія: порушення менструального циклу, симптоми маскулінізації, диспепсичні явища, збільшення печінки, жовтяниця, набряки (при тривалому застосуванні).
Гормональні препарати, їх синтетечні замінники та антагоністи.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кортикотропін Corticotropinum
Окситоцин Oxytocinum
Пітуїтрин
Pituitrinum
Десмопресин
Desmopressin
Адіуретин СД
Adiuretinum SD
Трийодтироніну
гідрохлорид
Triiodthyronini hydrochloridum
У флаконах по 10, 20, ЗО і 40 ОД.
Виутрішньом'язово 10-20 ОД 3-4 рази на добу; для термінового ефекту препарат вводять внутрішньовенно крапельно, розчинивши його у 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (розчиняють перед застосуванням) В ампулах по 1 і 2 мл (5 і 10 ОД).
Виутрішньом'язово по 0,2-2 ОД; внутрішньовенно крапельно, розчинивши у 500 мл 5 % розчину глюкози В ампулах по 1 мл (5 ОД). Підшкірно і виутрішньом'язово по 3-5 ОД У флаконах по 1 мл (1 мл — 0,1 мг). Закапувати у ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день У флаконах по 5 мл 0,01% розчину. Закапувати в ніс по 1-4 крап. 2-3 рази на день Таблетки по 0,00002 і 0,00005 (20 і 50 мкг). Усередину по 5-25 мкг на добу.
Мерказоліл
Mereazolilum
Моносуінсулін МК
Monosuinsulinum MC
Актрапід
Aktrapid (Insulin neutral)
Хумалог
Humalog
Інсулін-семилонг СМК
Insulini semilongi SMC
Глібенкламід
Glibenclamidum
Метформін Metforminum Гідрокортизону ацетат Hydrocortisoni acetas
Преднізолон Prednisolonum
Преднізолону гемісукцинат Prednisoloni hemisuccinas
Метилпреднізолон Methylprednisolonum
Дексаметазон Dexamethasonum
Тріамцинолон Triamcinolonum
Флуметазону півалат Flumethasoni pivalat
Флуоцинолону ацетонід Fluocinoloni acetonidum
Беклометазону динропіонат Beclomethasoni dipropionat
Дезоксикортикостерону ацетат
Desoxycorticosteroni acetas
Естрон
Oestronum
Етинілестрадіол (мікрофоліи) Aethinyloestradiol
Таблетки по 0,005 г.
Усередину по 1 таб. 3-4 рази на день після їди У флаконах по 5 або 10 мл ( и 1 мл 40 ОД). Застосування аналогічне з попереднім препаратом У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 і 100 ОД). Застосування аналогічне У флаконах по 10 мл (в 1 мл 40 ОД),
Підшкірно, внутрішпьом'язово або внутрішньовенно через 6-8 год У флаконах по 5 або 10 мл (в 1 мл 40 ОД). Підшкірно (рідше внутрішпьом'язово) одноразово до сніданку Таблетки по 0,005 г.
Усередину по 0,0025-0,005-0,01 г на день на 1 або 2 прийоми після їди
Таблетки по 0,25 г.
Усередину під час їди по 0,25-0,5 г 1-2 рази па день В ампулах по 2 мл 2,5 % суспензії; мазь 1 % — туби по 5 г; мазь для очей 0,5 % - туби по 2,5 г. В суглоби по 0,2-1 мл; внутрішпьом'язово по 1 мл Таблетки по 0,001 і 0,005 г; мазь 0,5 % — туби по 10 і 20 г; очні краплі — у флаконах по 5 мл 0,3 % розчину Усередину по 0,01-0,05 г на добу В ампулах по 0,025 г (розчиняють при застосуванні). Внутрішньовенно або внутрішпьом'язово для негайної терапії. Разова доза 50-150 мг, добова доза — 300-1200 мг Таблетки но 0,004 г; в ампулах по 0,02, 0,04 і 0,08 г. Усередину і внутрішпьом'язово, внутрішньовенно доза 12-40 мг на добу
Таблетки по 0,0005 г.
Усередину по 0,0005-0,001 г 2-3 рази на день, під час або після їди. Підтримувальна доза 4-12 мг на добу Таблетки по 0,004 г.
Усередину по 0,004-0,008-0,0016 г на добу. Підтримувальна доза 0,001 г
Мазь 0,02 % - туби по 15 г.
Є діючою основою мазей «Локакортен», «Лоринден». Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки Мазь 0,025 % - туби по 10 і 15 г.
Наносять тонким шаром на шкіру або слизові оболонки 2-3 рази на добу
Аерозоль для інгаляцій, розрахований на 200 інгаляцій, по 50 мкг в одній дозі («Бекотид», «Беклат», «Бекломет» та lit.) По 2 дозованих інгаляції 3-4 рази на день Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 1 мл 0,5 % розчину в олії. Внутрішпьом'язово від 0,005 г (тричі на тиждень) до 0,01 г (1-4 рази щодня); під язик по 2,5-5 мг щодня В ампулах по 1 мл 0,05 або 0,1 % розчину в олії ( в 1 мл 5000 або 10000 ОД).
Внутрішпьом'язово по 10 000-20 000 ОД 1 раз на день або через день
Таблетки по 0,01 і 0,05 мг. Усередину по 0,05-0,1 мг 2 рази на день
Синестрол Synoestrolum
Діетилстильбестрол Diaethylstilboestrolum
Тамоксифен Tamoxifenum Прогестерон Progesteronum
Оксипрогестерону капронат Oxyprogesteroni caproas Алілестренол Allylestrenol
Ригевідон
Rigevidon
Постинор
Postinor
Тестостерону нрогііонат
Testosteroni propionas
Тестостерону енантат
Testosteroni enantas
Метандростеиолон
Metandrostenolonum
Феноболін
Phenobolinum
Ретаболіл
Retabolil
Таблетки по 0,001 г; в ампулах по 1 мл 0,1 і 2 % розчину в олії. Усередину по 0,002 1-2 рази на день, підшкірно або внутрішньо-м'язово по 1-2 мл 0,1 або 2 % розчину В ампулах по 1 мл 3% розчину в олії.
Впутрішньом'язово по 1 мл тільки хворим із злоякісними пухлинами
Таблетки по 0,01 г.
Усередину по 20-40 мг на день за 1-2 прийоми В ампулах по 1 мл 1 і 2,5 % розчину в олії.
Впутрішньом'язово і підшкірно по 1 мл 1 або 2,5 % розчину один раз на день або через день В ампулах по 1 мл 12,5 і 25 % розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на тиждень Таблетки по 0,005 г. Усередину по 1 табл. З рази на день. Підтримувальна доза — по 1 табл. на день Таблетки (драже) в упаковці по 21 шт. Усередину за схемою Таблетки по 10 шт.
Усередину по 1 табл. протягом години після статевого акту В ампулах по 1 мл 1 і 5 % розчину в олії.
Впутрішньом'язово або підшкірно по 1 мл щодня або через день В ампулах по 1 мл 10% розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 15 днів Таблетки по 0,001 і 0,005 г. Усередину по 1 табл. 1-2 рази на день В ампулах по 1 мл 1 (10 мг) і 2,5 % (25 мг) розчину в олії. Впутрішньом'язово по 0,025-0,05 г 1 раз на 7-10 днів В ампулах по 1 мл 5 % (50 мг) розчину в олії. Впутрішньом'язово по 1 мл 1 раз на 1-3 тижні
