Фармакологія
15.2. Препарати лужних і лужноземельних металів.
Основною дією препаратів лужних і лужноземельнх металів є осмотична та йонна дія. Осмотичну дію має будь-яка сіль. Значну кількість солей містять біологічні рідини організму. Застосування їх у великих кількостях є найменш небезпечним.
Фармакокінетика. Натрію хлорид (NaCl) при парентеральному введенні швидко абсорбується, утримується в крові нетривалий час, швидко надходить до інтерстиціального і позаклітинного простору. Через годину в крові залишається 50 % введеного розчину. Солі й рідина швидко виводяться нирками, потовими залозами і з фекаліями.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Натрію хлорид має слабку місцеву протимікробну дію, при внутрішньовенному введенні в ізотонічному розчині нормалізує водно-сольовий обмін, осмотичний тиск, йонний склад, а також об'єм крові, підвищує антитоксичні властивості організму. У зв'язку з швидким виведенням із судинного русла і малою здатністю коригувати гіпово-лемію натрію хлорид як плазмозамінний засіб застосовують рідко.
Гіпертонічний розчин (10 %) натрію хлориду застосовують місцево для видалення з рани ексудату. При цьому він діє також антибактеріально, порушуючи осмотичний тиск у мікробній клітині. Крім того, натрію хлорид сприяє утворенню грануляцій і загоєнню ран. Це відбувається внаслідок слабкої протизапальної і подразнювальної дії, що стимулює процеси регенерації, поліпшення трофіки в ушкодженій ділянці.
Внутрішньовенне введення ізотонічного розчину (0,9 %) натрію хлориду застосовують у випадках кишкових, легеневих, маткових кровотеч. При введенні у пряму кишку препарат подразнює рецептори її слизової оболонки, що зумовлює його проносну дію. Натрію хлорид є антидотом препаратів срібла.
Показання. Натрію хлорид в ізотонічному розчині застосовують для компенсації втрат рідини, корекції порушень водно-сольового балансу, для промивання ран, очей, а також як розчинник. Гіпертонічні розчини застосовують у випадках гнійних ран у вигляді примочок і компресів, вводять внутрішньовенно для припинення легеневих, шлункових, маткових кровотеч, при гіпонатріємії, спричиненій сечогінними засобами. Натрію хлорид у 2 — 5 % розчині використовують для промивання шлунка при отруєнні срібла нітратом. Усередину у великих дозах призначають хворим з хворобою Аддісона.
Протипоказання: циркуляторні порушення, які загрожують набряком мозку й легень, порушенням функції нирок.
Препарати натрію не сумісні з кортикостероїдами.
Побічна дія: порушення водно-сольового обміну, гомеостазу, посилення набряку мозку, легень.
Препарати калію (калію хлорид, аспаркам—панангін та ін.) призначають для внутрішнього та внутрішньовенного застосування.
Фармакокінетика. Калію хлорид швидко абсорбується у травному каналі, надходить до тканин. Транспорт калію всередину клітин активний, потребує енергії; цьому сприяють інсулін, магній, глюкоза, кислота аспарагінова, натрію оксибутират. Калій виводиться переважно нирками, частково з фекальними масами.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Калій міститься всередині клітини, його вміст у позаклітинній рідині та плазмі крові незначний. Він підтримує поляризацію клітинних мембран, активує ферменти, які беруть участь у синтезі АТФ, глікогену, білків, у тому числі скоротливих, у взаємодії актину з міозином, а також у синтезі ацетилхоліну. Препарати калію мають велике значення для генерації і проведення імпульсів нервовими волокнами, для здійснення м'язового скорочення, підтримання автоматизму міокарда. Під впливом калію збуджується кора надниркових залоз і виділяється адреналін.
Показання. Препарати калію застосовують для профілактики й лікування гіпокаліємії та гіпокалігістії, що виникає внаслідок діареї, блювання, призначення серцевих глікозидів, глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, міорелаксантів, проносних засобів, інсуліну. Препарати калію призначають при аритміях, ішемічній хворобі серця, внутрішньоклітинному ацидозі в поєднанні з позаклітинним алкалозом. Разом із анаболічними засобами їх застосовують при гіпотрофії, з інсуліном у поляризуючих сумішах. Калію хлорид та калію ацетат мають сечогінну дію, калію оротат — анаболічний вплив.
Протипоказання: гостра і хронічна недостатність нирок, гіперкаліємія.
Побічна дія: подразнення слизової оболонки травного каналу, біль, нудота, блювання — при застосуванні всередину (слід приймати після їди в розчині з киселем або фруктовими соками); м'язові фібриляції, зниження артеріального тиску, порушення серцевої провідності (аритмії), судоми, парестезії — при значному підвищенні вмісту калію в крові (при гіперкаліємії призначають розчини глюкози з інсуліном: активує надходження калію всередину клітин).
Препарати магнію вводять (усередину) і парентерально.
Одним з найбільш відомих препаратів магнію є магнію сульфат (MgS04 • • н2о).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Йони магнію погано абсорбуються в кишках (20 %), препарат виводиться переважно нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Йони магнію є активаторами більшості енергозалежних реакцій. Це зумовлює їх участь у різних видах метаболізму, насамперед у вуглеводному і фосфорному. Магній — важливий елемент для активності К+ мембранної АТФ-ази. При гіпомагніємії порушується транспорт калію всередину клітини, виникає гіпокалігістія. Знижується тонус посмугованих м'язів, виникають аритмії, інверсія або сплощення зубця Г ЕКГ, вкорочення інтервалу S — T, подовження інтервалу Q — T. За тривалої гіпомагніємії виникають екстрасистоли і навіть фібриляція шлуночків, підвищується токсичність серцевих глікозидів. Магній активує виділення паратирину прищитоподібних залоз. При гіпомагніємії у зв'язку з недостатністю паратирину виникає гіпокаліємія, фасцикуляції, судоми. Магній бере участь у регуляції вивільнення синаптичних медіаторів у ЦНС і периферичних тканинах (за недостатності його можлива зупинка дихання). Недостатність магнію призводить до зниження еластичності еритроцитів, що ускладнює їх проходження через капіляри, порушує мікро-циркуляцію. Виникає анемія, що характеризується ретикуло-, сферо- та мікроцитозом.
Наявність в організмі йонів магнію у достатній кількості важлива для функціонування різних органів. Магнію сульфат викликає місцеве подразнення, осмотичний ефект, тобто має проносну і жовчогінну дію. При парентеральному введенні пригнічує ЦНС: має наркотичну (не застовується у зв'язку з малою широтою наркотичної дії), анальгетичну, седативну, снодійну, протисудомну дію, потенціює вплив наркотичних і ненаркотичних анальгетиків. У малих дозах діє спазмолітично (в тому числі при спазмах жовчних, сечових шляхів), антигіпертензивно. Препарату властиві гангліоблокуючі та курареподібні ефекти. Його застосовують при отруєнні ртуттю (утворює нерозчинні сполуки ртуті). Магній є антагоністом кальцію і барію, має антиаритмічну дію при отруєнні серцевими глікозидами, а також при гіпокаліємії, відновлює активність Na, К-АТФ-ази.
Показання. У випадках дефіциту магнію призначають його препарати: магне В6, аспаркам (панангін), кормагнезин. Ці препарати крім кардіопротекторної активності мають гіполіпідемічні властивості. Препарати магнію можна застосовувати як протисудомні, антигіпертен-зивні, спазмолітичні, токолітичні. Призначення магнію сульфату зменшує летальність при інфаркті міокарда. Препарати магнію, особливо аспаркам, застосовують при отруєнні серцевими глікозидами, для ліквідації та профілактики гіпомагніємії, що спостерігається при втраті магнію у випадках тривалої діареї, парезу кишок тощо. Препарати магнію призначають хворим на рахіт (прискорюють процеси мінералізації кісток). Усередину магнію сульфат призначають як препарат швидкої допомоги при отруєннях (проносне), як жовчогінний препарат для лікування й діагностики, у разі дефіциту магнію в організмі.
Протипоказання: порушення функції нирок, гострі запальні захворювання органів травлення, вагітність, менструація.
Побічна дія: нудота, блювання, поліурія, загострення запальних захворювань кишок.
З препаратів кальцію найширше застосовують кальцію хлорид (СаС12 • • 6Н20) і кальцію глюконат.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При введенні всередину добре абсорбується. У крові міститься в йонізованому і зв'язаному стані. Виводиться, переважно з фекаліями, а також із сечею.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Йони кальцію беруть участь у багатьох фізіологічних та біохімічних процесах: активація вивільнення синаптичних медіаторів, гормонів, функції водіїв ритму (серця, шлунка тощо), факторів системи згортання крові та ін. У вигляді фосфорно-кальцієвих солей кальцій є основою скелета. Препарати кальцію мають також протиалергічну дію, що пов'язують з пригніченням ексудативних реакцій і впливом на систему гіалуронідази, зменшенням проникності стінки судин. Концентрація йонізованого кальцію регулює секрецію паратирину і кальцитоніну.
Кальцію хлорид — сіль хлороводневої кислоти для введення всередину у вигляді 10 % розчину і внутрішньовенно. Кальцію глюконат — сіль слабкої кислоти, повільно і частково дисоціює, практично не подразнює слизову оболонку травного каналу, можна вводити внутрішньовенно і внутрішньом'язово. Застосовують також кальцію гліцерофосфат та кальцію лактат.
Показання: запальні та ексудативні процеси алергічної природи (зменшується ексудація); набряк при капілярних кровотечах, ліквідація геморагій (після переливання цитратної крові); гіпофункція прищитоподібної залози, підвищене виведення кальцію з організму (тривала іммобілізація, гіпокінезія, лікування глюко-кортикоїдами та ін.); отруєння щавлевою кислотою та її солями, солями магнію, фторидами; профілактика (лікування) рахіту, остеопорозу, остеомаляцій, переломів; гострий дефіцит кальцію, що супроводжується тетанією, спазмофілією, ларингоспаз-мом {гострий дефіцит — призначати з паратирином, хронічний — з кальциферолом); у поєднанні з іншими засобами — для стимуляції пологової діяльності, відновлення синаптичної передачі імпульсів внаслідок порушення аміноглікозидними антибіотиками (з кальциферолом); разом з адреналіном (на фоні атропіну) кальцію хлорид можна вводити внутрішньо-серцево при зупинці серця під час наркозу.
Протипоказання: схильність до тромбозу, тяжка форма атеросклерозу, кальціємія.
Побічна дія: при введенні кальцію хлориду внутрішньовенно — відчуття жару, флебіт, серцеві аритмії; при потраплянні під шкіру — подразнення, біль, некроз тканин; прийманні всередину — подразнення слизової оболонки, біль у ділянці шлунка, печія, метеоризм, запор або діарея (слід приймати після їди, краще запивати молоком чи фруктовим соком); при парентеральному введенні кальцію глюконату — нудота, блювання, пронос (проходять самостійно); при передозуванні — загальна слабкість, млявість, блювання, у тяжких випадках — м'язова атонія, кома.
Кислоти, луги, препарати лужних та лужноземельних металів.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кислота саліцилова Acidum salicylicum
Кислота борна Acidum boricum
Натрію гідроген карбонат Natrii hydrogencarbonas
Амонію хлорид Ammonii chloridum
Розчин аміаку Solutio ammonii caustici
Кислота хлороводнева розведена Acidum hydrochloricum dilutum
Магнію оксид Magnesii oxydum
Кальцію карбонат осаджений Calcium carbonicum praecipitatum
Магнію карбонат Magnesii carbonas basicum
Калію хлорид Kalii chloridi Аспаркам Asparcamum
Магнію сульфат Magnesii sulfas
Кальцію хлорид Calcii chloridum
Кальцію глюконат Calcii gluconas
Кальцію гліцерофосфат Calcii glycerophosphas
Кальцію лактат Calcii laptas
Натрію хлорид Natrii chloridum
Порошок, присипка (2 — 5 % ), мазь, паста (5 — 10 %), спиртовий розчин
Порошок, мазі, присипки 5— 10 %.
Для полоскання ротової порожнини 2 — 4 % розчин; мазі та присипки при захворюваннях шкіри
Таблетки по 0,3 — 0,5 г, в ампулах по 20 і 50 мл 3 і 5 % розчину.
Усередину після їди. Добова доза 8—12 г.
Рідина.
Для миття рук хірурга (25 мл на 5 л теплої води) за методом Спасокукоцького-Кочергіна
У флаконах по 100, ЗО мл.
Усередину по 10—15 кран, на півсклянки води 2 — 4 рази на день під час їди
Порошок (10 г).
Усередину як антацидний засіб при підвищеній кислотності шлункового соку по 0,25 — 1 г на прийом; при отруєнні кислотами як легке проносне по 3 —5 г на прийом
Порошок у флаконах по 100 г.
Усередину по 0,25— 1 г 2 —3 рази на день.
Порошок у флаконах по 100 г.
Усередину як антацидний засіб, при підвищеній кислотності шлункового
соку по 1 —3 г 2 —3 рази на день; зовнішньо у вигляді присипки
В ампулах по 20 мл 4 % розчину; порошок для виготовлення 10 % розчину для приймання всередину.
Таблетки; драже; в ампулах по 10 мл.
Порошок; в ампулах по 5, 10, 20 мл 25 % розчину.
В ампулах по 5,10 мл 10 % розчину.
Порошки, таблетки по 0,5 г, в ампулах по 10 мл 10 % розчину.
Порошки, таблетки по 0,5 г.
Порошки, таблетки по 0,5 г.
Порошки, таблетки по 0,9 г; ізотонічний розчин для ін'єкцій в ампулах по 5, 10, 20 мл; у флаконах по 400 мл в ампулах по 10 мл 10 % розчину
Метаболізм ксенобіотиків (грец. хе-nos — чужий, чужорідний і bios — життя), у тому числі лікарських засобів, у мембранах ендоплазматичної сітки (ретику-луму) здійснюється головним чином по-ліферментною системою окисно-відновних ферментів — мікросомними ферментами. Таку назву ферментна система отримала тому, що під час диференціального центрифугування тканинних гомогенатів елементи ендоплазматичної сітки гепатоцитів та інших клітин, які мають подібну ферментативну активність, виділяються у вигляді мікросомної фракції.
Основний тип метаболітного перетворення ксенобіотиків за допомогою мікросомних оксидаз — це окисне гідроксилювання, яке можна виразити таким рівнянням:
НАДФН2 + R - Н + 02 -» -» НАДФ + Р - ОН + Н20.
Цей механізм є головним для більшості реакцій мікросомного окиснення. Ферментні системи мікросомного окиснення лікарських речовин — це специфічний відносно НАДФН флавопротеїд (ФП), цитохром В5 і термінальна оксидаза — цитохром Р-450: НАДФН -» цитохром В5 -» цитохром Р-450.
Головним чинником у ланцюгу мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450 — фосфоліпідпротогемсульфід-протеїновий комплекс. Він існує у двох формах — окисненій і відновній. У відновній формі утворює міцний комплекс з CO, що має максимум поглинання при 450 нм. У реакціях окиснення відбувається така послідовність перетворення: окиснений цитохром Р-450 зв'язує субстрат, утворюючи з ним комплекс; відновлюється цитохромредуктазою, утворюючи відновлений комплекс — цитохром Р-450-суб-страт; реагує з киснем, внаслідок чого утворюється Р-450-оксидно-субстратиий комплекс. Продуктами розпаду останнього є гідроксильований субстрат і окиснений цитохром Р-450.
Більша частина субстратів, які окиснюються, перетворюється на неактивні (нетоксичні) полярні сполуки, менша — на токсичніші, ніж початкові речовини. Цитохром Р-450 є природним чинником, що викликає детоксикацію більшості лікарських речовин і ксенобіотиків різної хімічної структури.
Цитохром Р-450 має ще кілька особливостей. По-перше, велика кількість лікарських і токсичних речовин, що потрапляють до організму людини чи тварини, здатні підвищувати або пригнічувати активність мікросомного окиснення шляхом стимуляції індуктивного синтезу чи пригнічення цитрохому Р-450.
Як видно з таблиці, індукторами або інгібіторами цитохрому Р-450 є значна кількість лікарських речовин та інших хімічних сполук, які можуть змінювати фармакокінетику і тим самим дію останніх.
По-друге, підвищення активності мікросомних ферментів зумовлює прискорений розпад не тільки ксенобіотиків і лікарських речовин, які надходять іззовні, а й ендогенних субстратів (статеві гормони, кортикостероїди, тироксин та ін.).
По-третє, причиною ускладнень фармакотерапії є зміна активності мікротомних ферментів. Наприклад, фенобарбітал чи бензонал, що часто використовуються, здатні впливати на кількість цитохрому Р-450 в організмі, підвищуючи метаболізм антибіотиків, антидепресантів, дикумарину, діуретичних засобів, левоміцетину, саліцилатів, серцевих глікозидів, сульфаніламідів, тироксину тощо.
По-четверте, індуктори мікросомного окиснення, зокрема фенобарбітал і бензонал, почали використовувати в медичній практиці при жовтяниці новонароджених, захворюваннях печінки, хронічних інтоксикаціях.
Активність мікросомного окиснення залежить від статі, віку та інших чинників. Так, у чоловіків активніше метаболізуються лікарські речовини в мікросомах печінки, що зумовлено більшим рівнем андрогенів у них. У новонароджених активність мікросомних оксидаз перебуває на низькому рівні і починає підвищуватись лише на б —8-му тижні після народження. У осіб похилого віку активність цих ферментів знижується.
У хворих на гепатит і при інших патологічних станах, що пригнічують функцію печінки, зменшуючи кількість цитохрому Р-450, метаболізм лікарських речовин затримується.
Відомості про стимулюючий або пригнічувальний вплив хімічних сполук на активність мікросомного окиснення мають не тільки істотне теоретичне значення, а й практичний інтерес, оскільки дають змогу ефективніше застосовувати лікарські засоби у клінічній практиці.
Інтенсивний розвиток хімічної та фармацевтичної промисловості зумовлює зростання кількості хімічних речовин, у тому числі лікарських засобів, У той же час міжнародна статистика свідчить про те, що в усіх економічно розвинутих країнах збільшується загальна кількість гострих отруєнь.
Гострі отруєння (інтоксикації) досить часто трапляються в медичній практиці, зокрема вони можуть бути спричинені перевищенням дози лікарських засобів. Передозування внаслідок уведення в організм хворого дуже великої (токсичної) дози препарату називається абсолютним. Проте в деяких випадках інтоксикація може наставати і внаслідок відносного передозування, яке виникає після введення хворому навіть середньотера-певтичної дози. Це може бути зумовлено зниженням функції органів виділення (нирки, кишки) або знешкоджування (печінка, легені). При цьому утворюється підвищена концентрація препарату або продуктів його метаболізму у крові та органах, що й призводить до виникнення інтоксикації.
Отрута в організм людини може проникати через органи дихання (інгаляційно), травлення (перорально) і шкіру (пер-кутанно).
При інгаляційному отруєнні вхідними воротами для отрут, особливо жиророзчинних, є легені. При цьому отрута найкоротшим шляхом проникає у мале коло кровообігу і повз головний знешкоджувальний орган — печінку — через серце досягає великого кола кровообігу. Цей шлях проходження речовин слід враховувати під час проведення лікувальних заходів у випадках гострих інгаляційних отруєнь.
Велика кількість хімічних сполук, у тому числі лікарських засобів, надходить до організму через рот, абсорбуючись у кров через слизову оболонку порожнини рота, шлунка й кишок, а також за допомогою простої дифузії. На процеси абсорбції (всмоктування) отруйних сполук у травному каналі великий вплив мають такі чинники, як характер і рН вмісту шлунка й кишок (хімусу), інтенсивність їх перистальтики і кровообігу, наявність слизу, а також фізико-хімічні властивості отрути. Усе це потрібно враховувати під час надання допомоги потерпілим.
Швидкість проникнення хімічних речовин через неушкоджену шкіру (епідерміс, волосяні фолікули, вивідні протоки сальних залоз) прямо пропорційна їх розчинності в ліпідах, а подальший їх транспорт у кров залежить від здатності до розчинення у воді, що однаковою мірою стосується як рідких і твердих речовин, так і газів. Якщо необхідні для цих процесів фізико-хімічні властивості речовини поєднуються з їх високою токсичністю, то ймовірність гострих перкутанних отруєнь зростає. До таких сполук насамперед потрібно віднести нітро- і галогенопохідні фенолу й бензолу, елементоорганічні сполуки та ін.
Класифікацію чинників, які визначають виникнення і розвиток отруєнь, наведено нижче.
Класифікація чинників отруєнь
1. Основні чинники, які стосуються отрути:
а) фізико-хімічні властивості;
б) токсична доза і концентрація в біологічних середовищах;
в) характер зв'язку з рецепторами;
г) особливості розподілу в біологічних середовищах;
д) ступінь хімічної чистоти і вміст домішок;
є) стійкість і характер змін під час зберігання.
2. Допоміжні чинники, що стосуються конкретної інтоксикації:
а) спосіб, вид і швидкість надходження отрути до організму;
б) можливість кумуляції і звикання до отрути;
в) сумісна дія з іншими токсичними речовинами чи лікарськими засобами.
3. Основні чинники, що стосуються потерпілого:
а) маса тіла, характер харчування, фізична активність;
б) стать;
в) вік;
г) індивідуальна чутливість, спадковість;
д) біологічні ритми;
є) схильність до алергії, токсикоманії; є) загальний стан здоров'я перед отруєнням.
4. Допоміжні чинники, що стосуються потерпілого:
а) умови життя;
б) температура і вологість навколишнього повітря;
в) атмосферний тиск;
г) шум і вібрація;
д) йонізуюче випромінювання.
Гострі отруєння за причиною їх виникнення можна кваліфікувати так: випадкові, що розвиваються найчастіше внаслідок самолікування і передозування лікарських засобів незалежно від бажання потерпілого; навмисні, зумовлені свідомим застосуванням отрути з метою самогубства (суїцидальні отруєння) або вбивства {кримінальні отруєння); професійні (виробничі) — внаслідок дії промислових токсичних, речовин у випадках аварійних ситуацій або порушень техніки безпеки на підприємстві; побутові, які виникають у побутових умовах у разі неправильного використання і збереження лікарських засобів та препаратів побутової хімії, а також алкогольних напоїв і їх сурогатів. Розрізняють також медичні отруєння, які трапляються в медичних закладах внаслідок помилок медперсоналу щодо дозування і шляхів уведення лікарських засобів.
Головні патологічні зміни виникають в організмі внаслідок резорбтивної дії токсичних речовин, їх впливу на органи і тканини після надходження у кров. Залежно від характеру токсичної дії на організм розрізняють отрути з політропною дією (токсичністю), які впливають приблизно однаковою мірою на різні органи і тканини, і отрути з вибірковою дією — на окремі органи чи системи. Такий, навіть умовний, поділ дає змогу визначати патогенетичні механізми розвитку інтоксикації, а отже, розробляти принципи лікування і профілактики токсичного ушкодження тією або іншою хімічною сполукою. Прикладом речовини з політропним механізмом дії можуть бути цитоплазматичні отрути (хінін, алкілпохідні 2,4-динітрофенолу, рослинні отрути тощо).
Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, солі барію і калію мають переважно кардіотоксичну дію: порушення ритму і провідності серця, токсична дистрофія міокарда. Психо- і невротропні засоби (наркотичні анальгетики, снодійні, транквілізатори, аналептики), фосфорорганічні пестициди, похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати є невротоксичними отрутами, які спричиняють порушення психічної діяльності, а також токсичні гіперкінези й паралічі. Гепатотоксична дія властива для чотирихлористого вуглецю, дихлоретану, фосфору, епіхлоргід-рину, акрихіну, рифампіцину. Типовими нефротоксичними речовинами є етиленгліколь, кислоти щавлева й оцтова. Анілін і його похідні, нітрити (нітрати), арсенатний водень є кров'яними отрутами, що спричиняють гемоліз еритроцитів і метге-моглобінемію, а кислоти, луги, сполуки важких металів викликають переважно гаст-роентеротоксичну дію. Це далеко не повний перелік отрут, які мають більш чи менш вибіркову токсичну дію. Проте слід підкреслити, що загальним чинником у механізмі токсичної дії практично всіх хімічних речовин є їх мембранотоксич-ність. Іншими словами, для реалізації токсичних ефектів більшості хімічних сполук, у тому числі й лікарських засобів, потрібен як мінімум їх контакт з клітинними мембранами та їх органелами.
Як показали дослідження останніх років, мембранотропна дія отрут є пусковим (тригерним) механізмом у каскаді патогенетичних змін, що виникають в організмі при гострому екзогенному отруєнні. Це стало науковим обґрунтуванням для пошуку і розроблення засобів профілактики інтоксикацій і лікування потерпілих.
Досягнення сучасної біохімічної і фізико-хімічної токсикології дали змогу встановити залежність мембраноушкоджувальних ефектів хімічних сполук від їх будови і ступеня токсичності й на цій основі розробити методичні підходи до пошуку високоефективних антидотних лікарських засобів.
Так, встановлено, що в основі ушкодження мембранних структур клітин, органів і тканин організму при інтоксикації як багатьма промисловими токсичними речовинами, так і лікарськими засобами лежить активізація процесів вільнорадикального пероксидного окиснення в ліпідній фазі клітинних мембран. Субстратами пероксидного окиснення ліпідів є ненасичені жирні кислоти, які містяться в складі фос-фоліпідів мембранних структур клітин. їх окиснення спричиняє збагачення мембранних ліпідів більш ненасиченими компонентами, що змінює фізико-хімічні характеристики ліпідних шарів, модифікуючи (зменшуючи) активність багатьох мембра-нозв'язаних ферментів, порушує білково-ліпідні взаємозв'язки в мембранах клітин і їх органелах, що призводить до їх структурно-функціональних змін. Внаслідок цього порушується функціонування мітохондрійної електротранспортної ланки, розладнуються процеси окиснення і фосфорування в мітохондріях, що врешті призводить до змін енергетичного гомеостазу клітини, а отже, до її загибелі.
Фізико-хімічні й біохімічні зміни білково-ліпідних комплексів мембран,ендоплазматичної сітки також викликають порушення транспорту електронів, що виявляється зменшенням рівня кінцевого акцептора електронів — цитохрому Р-450, який відповідає за перебіг реакцій першої фази біотрансформації екзо- та ендогенних речовин, тобто сприяють пригніченню детоксикаційної системи організму. Не залишаються без впливу також біомем-брани лізосом і ядер клітини. Відбувається активація лізосомних ферментів і порушення біосинтезу білків. Як видно із схеми (див. с 510), деструктивні процеси, які відбуваються в клітині під впливом токсичного чинника, набувають різнопланового і взаємопідсилювального характеру. Отже, терапевтичне втручання у випадках гострих отруєнь повинно бути своєчасним, оскільки чинник часу щодо надання допомоги потерпілим є вирішальним.
Шляхи розроблення засобів профілактики і лікування потерпілих переважно залежать від обізнаності щодо природних механізмів захисту організму від чужорідних хімічних сполук, а саме однієї з центральних ланок токсикокінетики — біо-транспорту отрути кров'ю. Характер її сполук з білками впливає на розподіл і виведення отрути, а відповідно й на тривалість та інтенсивність токсичного впливу на організм.
Для багатьох чужорідних речовин, у тому числі й лікарських засобів, інтенсивність біологічної дії є обернено пропорційною ступеню зв'язування з білками сироватки крові, насамперед з альбумінами. У міру переходу молекули вільної (не зв'язаної з білком) речовини до тканин, де відбувається фармакологічна (або токсична) дія, внаслідок зміщення рівноваги відбувається постійна дисоціація комплексів речовина — білок, яка збільшує незв'язану фракцію речовини у плазмі крові.
Отже, молекули, оборотно фіксовані білком, є ніби циркулюючим резервом чужорідної сполуки. Зрозуміло також, що із зростанням спорідненості до білків плазми крові швидкість переходу до тканин і відповідно інтенсивність ефекту знижується, а період циркуляції в крові і тривалість біологічної дії збільшується.
Таким чином, подальше вивчення і цілеспрямоване використання природних захисно-адаптаційних механізмів, що сформувалися у процесі еволюції біологічних систем, становить міцну й раціональну основу пошуку і створення засобів профілактики гострих отруєнь лікарськими засобами та отрутами і лікування потерпілих.
Серед природних шляхів детоксикації чужорідних сполук особливе місце займають метаболічні перетворення, які відбуваються переважно в печінці. Головною ферментативною реакцією детоксикації в печінці є окислення (гідро-ксилювання) отрут і лікарських засобів за допомогою основного і кінцевого компонента мікросомної ланки переносу електронів — цитохрому Р-450.
Спростовану схему біотрансформації ксенобіотиків можна подати таким чином. Потрапивши до організму, речовина взаємодіє з одним із транспортних білків (частіше з альбуміном) і переноситься до печінки. Тут за допомогою цитохрому Р-450 відбувається окиснення чужорідної сполуки, яка в такому вигляді (або попередньо зв'язавшись) створює парні сполуки з кислотою глюкуроновою (гліцином, кислотою сірчаною), виводиться з організму через органи виділення. Біологічна суть таких метаболічних перетворень полягає в тому, щоб молекулу токсичної або лікарської речовини перетворити на більш полярну речовину, тобто надати їй більшої водорозчинності й таким чином прискорити виведення.
Існують певні закономірності між процесами детоксикації токсичних і лікарських речовин та функцією імунної системи. Згідно з існуючими уявленнями, система імунітету знешкоджує різноманітні чужорідні сполуки, здійснюючи підтримку хімічного гомеостазу організму. Вважають, що цитохром Р-450, індукований отрутою або лікарським засобом, забезпечує створення ковалентного комплексу реакцій-нодіючих продуктів окиснення (гідрокси-лювання) чужорідної речовини з клітинними білками, особливо з альбуміном. До створеного при цьому імунного комплексу виробляються антитіла, специфічні до продуктів біотрансформації чужорідної сполуки, які виступають у ролі гаптену.
Отже, детоксикаційна система цитохрому Р-450 разом з комплексоутворювальною здатністю альбуміну визначають формування імунної відповіді, яка, в свою чергу, доповнює захисну дію природних систем знешкодження, забезпечуючи зв'язування антитілами продуктів метаболізму, які часто мають токсичні властивості.
Особливо важливим у лікуванні у випадках інтоксикації є обізнаність з тими метаболічними процесами, внаслідок яких в організмі створюються продукти (метаболіти) токсичніші, ніж основна речовина. Це явище дістало назву летального синтезу.
Прикладом летального синтезу може бути метаболізм метилового спирту, продукти біо-трансформації якого (формальдегід і кислота мурашина) переважають за токсичністю сам спирт. Це саме має місце й у випадку біотранс-формації етилового спирту та етиленгліколю, коли створюються продукти метаболізму (аце-тальдегід і кислота щавлева відповідно), токсичність яких майже в 10 разів вища від токсичності початкових речовин.
Наведені приклади чітко вказують на те, що під час надання допомоги потерпілим внаслідок інтоксикації хімічними сполуками, що метаболізуються шляхом летального синтезу, не слід прагнути до прискорення біотрансформації, а навпаки — перешкоджати перебігові цього процесу.
Таким чином, прискорення метаболізму хімічних сполук не завжди можна розглядати як один із шляхів детоксикації організму, оскільки в деяких випадках організм сам синтезує токсичні речовини і лише блокада летального синтезу за допомогою лікарських засобів значно зменшує ймовірність розвитку гострої інтоксикації. Виходячи з цього, стає зрозумілою важливість обізнаності лікаря з процесами метаболізму лікарських засобів, які використовуються у практичній медицині і можуть викликати інтоксикацію.
Основні принципи інтенсивного лікування у випадках гострих отруєнь такі:
1. Припинення надходження токсичної речовини до організму.
2. Детоксикація токсичної речовини, що має резорбтивну дію, за допомогою специфічної (антидотної) терапії, використання стимуляторів (індукторів) природних детоксикаційних систем організму, а також застосування неспецифічних речовин (наприклад, поліглюкіну).
3. Прискорення виведення токсичних речовин із організму.
Фармакокінетика. Натрію хлорид (NaCl) при парентеральному введенні швидко абсорбується, утримується в крові нетривалий час, швидко надходить до інтерстиціального і позаклітинного простору. Через годину в крові залишається 50 % введеного розчину. Солі й рідина швидко виводяться нирками, потовими залозами і з фекаліями.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Натрію хлорид має слабку місцеву протимікробну дію, при внутрішньовенному введенні в ізотонічному розчині нормалізує водно-сольовий обмін, осмотичний тиск, йонний склад, а також об'єм крові, підвищує антитоксичні властивості організму. У зв'язку з швидким виведенням із судинного русла і малою здатністю коригувати гіпово-лемію натрію хлорид як плазмозамінний засіб застосовують рідко.
Гіпертонічний розчин (10 %) натрію хлориду застосовують місцево для видалення з рани ексудату. При цьому він діє також антибактеріально, порушуючи осмотичний тиск у мікробній клітині. Крім того, натрію хлорид сприяє утворенню грануляцій і загоєнню ран. Це відбувається внаслідок слабкої протизапальної і подразнювальної дії, що стимулює процеси регенерації, поліпшення трофіки в ушкодженій ділянці.
Внутрішньовенне введення ізотонічного розчину (0,9 %) натрію хлориду застосовують у випадках кишкових, легеневих, маткових кровотеч. При введенні у пряму кишку препарат подразнює рецептори її слизової оболонки, що зумовлює його проносну дію. Натрію хлорид є антидотом препаратів срібла.
Показання. Натрію хлорид в ізотонічному розчині застосовують для компенсації втрат рідини, корекції порушень водно-сольового балансу, для промивання ран, очей, а також як розчинник. Гіпертонічні розчини застосовують у випадках гнійних ран у вигляді примочок і компресів, вводять внутрішньовенно для припинення легеневих, шлункових, маткових кровотеч, при гіпонатріємії, спричиненій сечогінними засобами. Натрію хлорид у 2 — 5 % розчині використовують для промивання шлунка при отруєнні срібла нітратом. Усередину у великих дозах призначають хворим з хворобою Аддісона.
Протипоказання: циркуляторні порушення, які загрожують набряком мозку й легень, порушенням функції нирок.
Препарати натрію не сумісні з кортикостероїдами.
Побічна дія: порушення водно-сольового обміну, гомеостазу, посилення набряку мозку, легень.
Препарати калію (калію хлорид, аспаркам—панангін та ін.) призначають для внутрішнього та внутрішньовенного застосування.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Калій міститься всередині клітини, його вміст у позаклітинній рідині та плазмі крові незначний. Він підтримує поляризацію клітинних мембран, активує ферменти, які беруть участь у синтезі АТФ, глікогену, білків, у тому числі скоротливих, у взаємодії актину з міозином, а також у синтезі ацетилхоліну. Препарати калію мають велике значення для генерації і проведення імпульсів нервовими волокнами, для здійснення м'язового скорочення, підтримання автоматизму міокарда. Під впливом калію збуджується кора надниркових залоз і виділяється адреналін.
Показання. Препарати калію застосовують для профілактики й лікування гіпокаліємії та гіпокалігістії, що виникає внаслідок діареї, блювання, призначення серцевих глікозидів, глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, міорелаксантів, проносних засобів, інсуліну. Препарати калію призначають при аритміях, ішемічній хворобі серця, внутрішньоклітинному ацидозі в поєднанні з позаклітинним алкалозом. Разом із анаболічними засобами їх застосовують при гіпотрофії, з інсуліном у поляризуючих сумішах. Калію хлорид та калію ацетат мають сечогінну дію, калію оротат — анаболічний вплив.
Протипоказання: гостра і хронічна недостатність нирок, гіперкаліємія.
Побічна дія: подразнення слизової оболонки травного каналу, біль, нудота, блювання — при застосуванні всередину (слід приймати після їди в розчині з киселем або фруктовими соками); м'язові фібриляції, зниження артеріального тиску, порушення серцевої провідності (аритмії), судоми, парестезії — при значному підвищенні вмісту калію в крові (при гіперкаліємії призначають розчини глюкози з інсуліном: активує надходження калію всередину клітин).
Препарати магнію вводять (усередину) і парентерально.
Одним з найбільш відомих препаратів магнію є магнію сульфат (MgS04 • • н2о).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Йони магнію погано абсорбуються в кишках (20 %), препарат виводиться переважно нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Йони магнію є активаторами більшості енергозалежних реакцій. Це зумовлює їх участь у різних видах метаболізму, насамперед у вуглеводному і фосфорному. Магній — важливий елемент для активності К+ мембранної АТФ-ази. При гіпомагніємії порушується транспорт калію всередину клітини, виникає гіпокалігістія. Знижується тонус посмугованих м'язів, виникають аритмії, інверсія або сплощення зубця Г ЕКГ, вкорочення інтервалу S — T, подовження інтервалу Q — T. За тривалої гіпомагніємії виникають екстрасистоли і навіть фібриляція шлуночків, підвищується токсичність серцевих глікозидів. Магній активує виділення паратирину прищитоподібних залоз. При гіпомагніємії у зв'язку з недостатністю паратирину виникає гіпокаліємія, фасцикуляції, судоми. Магній бере участь у регуляції вивільнення синаптичних медіаторів у ЦНС і периферичних тканинах (за недостатності його можлива зупинка дихання). Недостатність магнію призводить до зниження еластичності еритроцитів, що ускладнює їх проходження через капіляри, порушує мікро-циркуляцію. Виникає анемія, що характеризується ретикуло-, сферо- та мікроцитозом.
Наявність в організмі йонів магнію у достатній кількості важлива для функціонування різних органів. Магнію сульфат викликає місцеве подразнення, осмотичний ефект, тобто має проносну і жовчогінну дію. При парентеральному введенні пригнічує ЦНС: має наркотичну (не застовується у зв'язку з малою широтою наркотичної дії), анальгетичну, седативну, снодійну, протисудомну дію, потенціює вплив наркотичних і ненаркотичних анальгетиків. У малих дозах діє спазмолітично (в тому числі при спазмах жовчних, сечових шляхів), антигіпертензивно. Препарату властиві гангліоблокуючі та курареподібні ефекти. Його застосовують при отруєнні ртуттю (утворює нерозчинні сполуки ртуті). Магній є антагоністом кальцію і барію, має антиаритмічну дію при отруєнні серцевими глікозидами, а також при гіпокаліємії, відновлює активність Na, К-АТФ-ази.
Показання. У випадках дефіциту магнію призначають його препарати: магне В6, аспаркам (панангін), кормагнезин. Ці препарати крім кардіопротекторної активності мають гіполіпідемічні властивості. Препарати магнію можна застосовувати як протисудомні, антигіпертен-зивні, спазмолітичні, токолітичні. Призначення магнію сульфату зменшує летальність при інфаркті міокарда. Препарати магнію, особливо аспаркам, застосовують при отруєнні серцевими глікозидами, для ліквідації та профілактики гіпомагніємії, що спостерігається при втраті магнію у випадках тривалої діареї, парезу кишок тощо. Препарати магнію призначають хворим на рахіт (прискорюють процеси мінералізації кісток). Усередину магнію сульфат призначають як препарат швидкої допомоги при отруєннях (проносне), як жовчогінний препарат для лікування й діагностики, у разі дефіциту магнію в організмі.
Протипоказання: порушення функції нирок, гострі запальні захворювання органів травлення, вагітність, менструація.
Побічна дія: нудота, блювання, поліурія, загострення запальних захворювань кишок.
З препаратів кальцію найширше застосовують кальцію хлорид (СаС12 • • 6Н20) і кальцію глюконат.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При введенні всередину добре абсорбується. У крові міститься в йонізованому і зв'язаному стані. Виводиться, переважно з фекаліями, а також із сечею.
Кальцію хлорид — сіль хлороводневої кислоти для введення всередину у вигляді 10 % розчину і внутрішньовенно. Кальцію глюконат — сіль слабкої кислоти, повільно і частково дисоціює, практично не подразнює слизову оболонку травного каналу, можна вводити внутрішньовенно і внутрішньом'язово. Застосовують також кальцію гліцерофосфат та кальцію лактат.
Показання: запальні та ексудативні процеси алергічної природи (зменшується ексудація); набряк при капілярних кровотечах, ліквідація геморагій (після переливання цитратної крові); гіпофункція прищитоподібної залози, підвищене виведення кальцію з організму (тривала іммобілізація, гіпокінезія, лікування глюко-кортикоїдами та ін.); отруєння щавлевою кислотою та її солями, солями магнію, фторидами; профілактика (лікування) рахіту, остеопорозу, остеомаляцій, переломів; гострий дефіцит кальцію, що супроводжується тетанією, спазмофілією, ларингоспаз-мом {гострий дефіцит — призначати з паратирином, хронічний — з кальциферолом); у поєднанні з іншими засобами — для стимуляції пологової діяльності, відновлення синаптичної передачі імпульсів внаслідок порушення аміноглікозидними антибіотиками (з кальциферолом); разом з адреналіном (на фоні атропіну) кальцію хлорид можна вводити внутрішньо-серцево при зупинці серця під час наркозу.
Протипоказання: схильність до тромбозу, тяжка форма атеросклерозу, кальціємія.
Побічна дія: при введенні кальцію хлориду внутрішньовенно — відчуття жару, флебіт, серцеві аритмії; при потраплянні під шкіру — подразнення, біль, некроз тканин; прийманні всередину — подразнення слизової оболонки, біль у ділянці шлунка, печія, метеоризм, запор або діарея (слід приймати після їди, краще запивати молоком чи фруктовим соком); при парентеральному введенні кальцію глюконату — нудота, блювання, пронос (проходять самостійно); при передозуванні — загальна слабкість, млявість, блювання, у тяжких випадках — м'язова атонія, кома.
Кислоти, луги, препарати лужних та лужноземельних металів.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кислота саліцилова Acidum salicylicum
Кислота борна Acidum boricum
Натрію гідроген карбонат Natrii hydrogencarbonas
Амонію хлорид Ammonii chloridum
Розчин аміаку Solutio ammonii caustici
Кислота хлороводнева розведена Acidum hydrochloricum dilutum
Магнію оксид Magnesii oxydum
Кальцію карбонат осаджений Calcium carbonicum praecipitatum
Магнію карбонат Magnesii carbonas basicum
Калію хлорид Kalii chloridi Аспаркам Asparcamum
Магнію сульфат Magnesii sulfas
Кальцію хлорид Calcii chloridum
Кальцію глюконат Calcii gluconas
Кальцію лактат Calcii laptas
Натрію хлорид Natrii chloridum
Порошок, присипка (2 — 5 % ), мазь, паста (5 — 10 %), спиртовий розчин
Порошок, мазі, присипки 5— 10 %.
Для полоскання ротової порожнини 2 — 4 % розчин; мазі та присипки при захворюваннях шкіри
Таблетки по 0,3 — 0,5 г, в ампулах по 20 і 50 мл 3 і 5 % розчину.
Усередину після їди. Добова доза 8—12 г.
Рідина.
Для миття рук хірурга (25 мл на 5 л теплої води) за методом Спасокукоцького-Кочергіна
У флаконах по 100, ЗО мл.
Усередину по 10—15 кран, на півсклянки води 2 — 4 рази на день під час їди
Порошок (10 г).
Усередину як антацидний засіб при підвищеній кислотності шлункового соку по 0,25 — 1 г на прийом; при отруєнні кислотами як легке проносне по 3 —5 г на прийом
Порошок у флаконах по 100 г.
Усередину по 0,25— 1 г 2 —3 рази на день.
Порошок у флаконах по 100 г.
Усередину як антацидний засіб, при підвищеній кислотності шлункового
соку по 1 —3 г 2 —3 рази на день; зовнішньо у вигляді присипки
В ампулах по 20 мл 4 % розчину; порошок для виготовлення 10 % розчину для приймання всередину.
Таблетки; драже; в ампулах по 10 мл.
Порошок; в ампулах по 5, 10, 20 мл 25 % розчину.
В ампулах по 5,10 мл 10 % розчину.
Порошки, таблетки по 0,5 г, в ампулах по 10 мл 10 % розчину.
Порошки, таблетки по 0,5 г.
Порошки, таблетки по 0,5 г.
Порошки, таблетки по 0,9 г; ізотонічний розчин для ін'єкцій в ампулах по 5, 10, 20 мл; у флаконах по 400 мл в ампулах по 10 мл 10 % розчину
Метаболізм ксенобіотиків (грец. хе-nos — чужий, чужорідний і bios — життя), у тому числі лікарських засобів, у мембранах ендоплазматичної сітки (ретику-луму) здійснюється головним чином по-ліферментною системою окисно-відновних ферментів — мікросомними ферментами. Таку назву ферментна система отримала тому, що під час диференціального центрифугування тканинних гомогенатів елементи ендоплазматичної сітки гепатоцитів та інших клітин, які мають подібну ферментативну активність, виділяються у вигляді мікросомної фракції.
Основний тип метаболітного перетворення ксенобіотиків за допомогою мікросомних оксидаз — це окисне гідроксилювання, яке можна виразити таким рівнянням:
НАДФН2 + R - Н + 02 -» -» НАДФ + Р - ОН + Н20.
Цей механізм є головним для більшості реакцій мікросомного окиснення. Ферментні системи мікросомного окиснення лікарських речовин — це специфічний відносно НАДФН флавопротеїд (ФП), цитохром В5 і термінальна оксидаза — цитохром Р-450: НАДФН -» цитохром В5 -» цитохром Р-450.
Головним чинником у ланцюгу мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450 — фосфоліпідпротогемсульфід-протеїновий комплекс. Він існує у двох формах — окисненій і відновній. У відновній формі утворює міцний комплекс з CO, що має максимум поглинання при 450 нм. У реакціях окиснення відбувається така послідовність перетворення: окиснений цитохром Р-450 зв'язує субстрат, утворюючи з ним комплекс; відновлюється цитохромредуктазою, утворюючи відновлений комплекс — цитохром Р-450-суб-страт; реагує з киснем, внаслідок чого утворюється Р-450-оксидно-субстратиий комплекс. Продуктами розпаду останнього є гідроксильований субстрат і окиснений цитохром Р-450.
Більша частина субстратів, які окиснюються, перетворюється на неактивні (нетоксичні) полярні сполуки, менша — на токсичніші, ніж початкові речовини. Цитохром Р-450 є природним чинником, що викликає детоксикацію більшості лікарських речовин і ксенобіотиків різної хімічної структури.
Цитохром Р-450 має ще кілька особливостей. По-перше, велика кількість лікарських і токсичних речовин, що потрапляють до організму людини чи тварини, здатні підвищувати або пригнічувати активність мікросомного окиснення шляхом стимуляції індуктивного синтезу чи пригнічення цитрохому Р-450.
Як видно з таблиці, індукторами або інгібіторами цитохрому Р-450 є значна кількість лікарських речовин та інших хімічних сполук, які можуть змінювати фармакокінетику і тим самим дію останніх.
По-друге, підвищення активності мікросомних ферментів зумовлює прискорений розпад не тільки ксенобіотиків і лікарських речовин, які надходять іззовні, а й ендогенних субстратів (статеві гормони, кортикостероїди, тироксин та ін.).
По-третє, причиною ускладнень фармакотерапії є зміна активності мікротомних ферментів. Наприклад, фенобарбітал чи бензонал, що часто використовуються, здатні впливати на кількість цитохрому Р-450 в організмі, підвищуючи метаболізм антибіотиків, антидепресантів, дикумарину, діуретичних засобів, левоміцетину, саліцилатів, серцевих глікозидів, сульфаніламідів, тироксину тощо.
По-четверте, індуктори мікросомного окиснення, зокрема фенобарбітал і бензонал, почали використовувати в медичній практиці при жовтяниці новонароджених, захворюваннях печінки, хронічних інтоксикаціях.
Активність мікросомного окиснення залежить від статі, віку та інших чинників. Так, у чоловіків активніше метаболізуються лікарські речовини в мікросомах печінки, що зумовлено більшим рівнем андрогенів у них. У новонароджених активність мікросомних оксидаз перебуває на низькому рівні і починає підвищуватись лише на б —8-му тижні після народження. У осіб похилого віку активність цих ферментів знижується.
У хворих на гепатит і при інших патологічних станах, що пригнічують функцію печінки, зменшуючи кількість цитохрому Р-450, метаболізм лікарських речовин затримується.
Відомості про стимулюючий або пригнічувальний вплив хімічних сполук на активність мікросомного окиснення мають не тільки істотне теоретичне значення, а й практичний інтерес, оскільки дають змогу ефективніше застосовувати лікарські засоби у клінічній практиці.
Інтенсивний розвиток хімічної та фармацевтичної промисловості зумовлює зростання кількості хімічних речовин, у тому числі лікарських засобів, У той же час міжнародна статистика свідчить про те, що в усіх економічно розвинутих країнах збільшується загальна кількість гострих отруєнь.
Гострі отруєння (інтоксикації) досить часто трапляються в медичній практиці, зокрема вони можуть бути спричинені перевищенням дози лікарських засобів. Передозування внаслідок уведення в організм хворого дуже великої (токсичної) дози препарату називається абсолютним. Проте в деяких випадках інтоксикація може наставати і внаслідок відносного передозування, яке виникає після введення хворому навіть середньотера-певтичної дози. Це може бути зумовлено зниженням функції органів виділення (нирки, кишки) або знешкоджування (печінка, легені). При цьому утворюється підвищена концентрація препарату або продуктів його метаболізму у крові та органах, що й призводить до виникнення інтоксикації.
Отрута в організм людини може проникати через органи дихання (інгаляційно), травлення (перорально) і шкіру (пер-кутанно).
При інгаляційному отруєнні вхідними воротами для отрут, особливо жиророзчинних, є легені. При цьому отрута найкоротшим шляхом проникає у мале коло кровообігу і повз головний знешкоджувальний орган — печінку — через серце досягає великого кола кровообігу. Цей шлях проходження речовин слід враховувати під час проведення лікувальних заходів у випадках гострих інгаляційних отруєнь.
Велика кількість хімічних сполук, у тому числі лікарських засобів, надходить до організму через рот, абсорбуючись у кров через слизову оболонку порожнини рота, шлунка й кишок, а також за допомогою простої дифузії. На процеси абсорбції (всмоктування) отруйних сполук у травному каналі великий вплив мають такі чинники, як характер і рН вмісту шлунка й кишок (хімусу), інтенсивність їх перистальтики і кровообігу, наявність слизу, а також фізико-хімічні властивості отрути. Усе це потрібно враховувати під час надання допомоги потерпілим.
Швидкість проникнення хімічних речовин через неушкоджену шкіру (епідерміс, волосяні фолікули, вивідні протоки сальних залоз) прямо пропорційна їх розчинності в ліпідах, а подальший їх транспорт у кров залежить від здатності до розчинення у воді, що однаковою мірою стосується як рідких і твердих речовин, так і газів. Якщо необхідні для цих процесів фізико-хімічні властивості речовини поєднуються з їх високою токсичністю, то ймовірність гострих перкутанних отруєнь зростає. До таких сполук насамперед потрібно віднести нітро- і галогенопохідні фенолу й бензолу, елементоорганічні сполуки та ін.
Класифікацію чинників, які визначають виникнення і розвиток отруєнь, наведено нижче.
Класифікація чинників отруєнь
1. Основні чинники, які стосуються отрути:
а) фізико-хімічні властивості;
б) токсична доза і концентрація в біологічних середовищах;
в) характер зв'язку з рецепторами;
г) особливості розподілу в біологічних середовищах;
д) ступінь хімічної чистоти і вміст домішок;
є) стійкість і характер змін під час зберігання.
2. Допоміжні чинники, що стосуються конкретної інтоксикації:
а) спосіб, вид і швидкість надходження отрути до організму;
б) можливість кумуляції і звикання до отрути;
в) сумісна дія з іншими токсичними речовинами чи лікарськими засобами.
3. Основні чинники, що стосуються потерпілого:
а) маса тіла, характер харчування, фізична активність;
б) стать;
в) вік;
г) індивідуальна чутливість, спадковість;
д) біологічні ритми;
є) схильність до алергії, токсикоманії; є) загальний стан здоров'я перед отруєнням.
4. Допоміжні чинники, що стосуються потерпілого:
а) умови життя;
б) температура і вологість навколишнього повітря;
в) атмосферний тиск;
г) шум і вібрація;
д) йонізуюче випромінювання.
Гострі отруєння за причиною їх виникнення можна кваліфікувати так: випадкові, що розвиваються найчастіше внаслідок самолікування і передозування лікарських засобів незалежно від бажання потерпілого; навмисні, зумовлені свідомим застосуванням отрути з метою самогубства (суїцидальні отруєння) або вбивства {кримінальні отруєння); професійні (виробничі) — внаслідок дії промислових токсичних, речовин у випадках аварійних ситуацій або порушень техніки безпеки на підприємстві; побутові, які виникають у побутових умовах у разі неправильного використання і збереження лікарських засобів та препаратів побутової хімії, а також алкогольних напоїв і їх сурогатів. Розрізняють також медичні отруєння, які трапляються в медичних закладах внаслідок помилок медперсоналу щодо дозування і шляхів уведення лікарських засобів.
Головні патологічні зміни виникають в організмі внаслідок резорбтивної дії токсичних речовин, їх впливу на органи і тканини після надходження у кров. Залежно від характеру токсичної дії на організм розрізняють отрути з політропною дією (токсичністю), які впливають приблизно однаковою мірою на різні органи і тканини, і отрути з вибірковою дією — на окремі органи чи системи. Такий, навіть умовний, поділ дає змогу визначати патогенетичні механізми розвитку інтоксикації, а отже, розробляти принципи лікування і профілактики токсичного ушкодження тією або іншою хімічною сполукою. Прикладом речовини з політропним механізмом дії можуть бути цитоплазматичні отрути (хінін, алкілпохідні 2,4-динітрофенолу, рослинні отрути тощо).
Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, солі барію і калію мають переважно кардіотоксичну дію: порушення ритму і провідності серця, токсична дистрофія міокарда. Психо- і невротропні засоби (наркотичні анальгетики, снодійні, транквілізатори, аналептики), фосфорорганічні пестициди, похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати є невротоксичними отрутами, які спричиняють порушення психічної діяльності, а також токсичні гіперкінези й паралічі. Гепатотоксична дія властива для чотирихлористого вуглецю, дихлоретану, фосфору, епіхлоргід-рину, акрихіну, рифампіцину. Типовими нефротоксичними речовинами є етиленгліколь, кислоти щавлева й оцтова. Анілін і його похідні, нітрити (нітрати), арсенатний водень є кров'яними отрутами, що спричиняють гемоліз еритроцитів і метге-моглобінемію, а кислоти, луги, сполуки важких металів викликають переважно гаст-роентеротоксичну дію. Це далеко не повний перелік отрут, які мають більш чи менш вибіркову токсичну дію. Проте слід підкреслити, що загальним чинником у механізмі токсичної дії практично всіх хімічних речовин є їх мембранотоксич-ність. Іншими словами, для реалізації токсичних ефектів більшості хімічних сполук, у тому числі й лікарських засобів, потрібен як мінімум їх контакт з клітинними мембранами та їх органелами.
Як показали дослідження останніх років, мембранотропна дія отрут є пусковим (тригерним) механізмом у каскаді патогенетичних змін, що виникають в організмі при гострому екзогенному отруєнні. Це стало науковим обґрунтуванням для пошуку і розроблення засобів профілактики інтоксикацій і лікування потерпілих.
Досягнення сучасної біохімічної і фізико-хімічної токсикології дали змогу встановити залежність мембраноушкоджувальних ефектів хімічних сполук від їх будови і ступеня токсичності й на цій основі розробити методичні підходи до пошуку високоефективних антидотних лікарських засобів.
Так, встановлено, що в основі ушкодження мембранних структур клітин, органів і тканин організму при інтоксикації як багатьма промисловими токсичними речовинами, так і лікарськими засобами лежить активізація процесів вільнорадикального пероксидного окиснення в ліпідній фазі клітинних мембран. Субстратами пероксидного окиснення ліпідів є ненасичені жирні кислоти, які містяться в складі фос-фоліпідів мембранних структур клітин. їх окиснення спричиняє збагачення мембранних ліпідів більш ненасиченими компонентами, що змінює фізико-хімічні характеристики ліпідних шарів, модифікуючи (зменшуючи) активність багатьох мембра-нозв'язаних ферментів, порушує білково-ліпідні взаємозв'язки в мембранах клітин і їх органелах, що призводить до їх структурно-функціональних змін. Внаслідок цього порушується функціонування мітохондрійної електротранспортної ланки, розладнуються процеси окиснення і фосфорування в мітохондріях, що врешті призводить до змін енергетичного гомеостазу клітини, а отже, до її загибелі.
Фізико-хімічні й біохімічні зміни білково-ліпідних комплексів мембран,ендоплазматичної сітки також викликають порушення транспорту електронів, що виявляється зменшенням рівня кінцевого акцептора електронів — цитохрому Р-450, який відповідає за перебіг реакцій першої фази біотрансформації екзо- та ендогенних речовин, тобто сприяють пригніченню детоксикаційної системи організму. Не залишаються без впливу також біомем-брани лізосом і ядер клітини. Відбувається активація лізосомних ферментів і порушення біосинтезу білків. Як видно із схеми (див. с 510), деструктивні процеси, які відбуваються в клітині під впливом токсичного чинника, набувають різнопланового і взаємопідсилювального характеру. Отже, терапевтичне втручання у випадках гострих отруєнь повинно бути своєчасним, оскільки чинник часу щодо надання допомоги потерпілим є вирішальним.
Шляхи розроблення засобів профілактики і лікування потерпілих переважно залежать від обізнаності щодо природних механізмів захисту організму від чужорідних хімічних сполук, а саме однієї з центральних ланок токсикокінетики — біо-транспорту отрути кров'ю. Характер її сполук з білками впливає на розподіл і виведення отрути, а відповідно й на тривалість та інтенсивність токсичного впливу на організм.
Для багатьох чужорідних речовин, у тому числі й лікарських засобів, інтенсивність біологічної дії є обернено пропорційною ступеню зв'язування з білками сироватки крові, насамперед з альбумінами. У міру переходу молекули вільної (не зв'язаної з білком) речовини до тканин, де відбувається фармакологічна (або токсична) дія, внаслідок зміщення рівноваги відбувається постійна дисоціація комплексів речовина — білок, яка збільшує незв'язану фракцію речовини у плазмі крові.
Отже, молекули, оборотно фіксовані білком, є ніби циркулюючим резервом чужорідної сполуки. Зрозуміло також, що із зростанням спорідненості до білків плазми крові швидкість переходу до тканин і відповідно інтенсивність ефекту знижується, а період циркуляції в крові і тривалість біологічної дії збільшується.
Таким чином, подальше вивчення і цілеспрямоване використання природних захисно-адаптаційних механізмів, що сформувалися у процесі еволюції біологічних систем, становить міцну й раціональну основу пошуку і створення засобів профілактики гострих отруєнь лікарськими засобами та отрутами і лікування потерпілих.
Серед природних шляхів детоксикації чужорідних сполук особливе місце займають метаболічні перетворення, які відбуваються переважно в печінці. Головною ферментативною реакцією детоксикації в печінці є окислення (гідро-ксилювання) отрут і лікарських засобів за допомогою основного і кінцевого компонента мікросомної ланки переносу електронів — цитохрому Р-450.
Спростовану схему біотрансформації ксенобіотиків можна подати таким чином. Потрапивши до організму, речовина взаємодіє з одним із транспортних білків (частіше з альбуміном) і переноситься до печінки. Тут за допомогою цитохрому Р-450 відбувається окиснення чужорідної сполуки, яка в такому вигляді (або попередньо зв'язавшись) створює парні сполуки з кислотою глюкуроновою (гліцином, кислотою сірчаною), виводиться з організму через органи виділення. Біологічна суть таких метаболічних перетворень полягає в тому, щоб молекулу токсичної або лікарської речовини перетворити на більш полярну речовину, тобто надати їй більшої водорозчинності й таким чином прискорити виведення.
Існують певні закономірності між процесами детоксикації токсичних і лікарських речовин та функцією імунної системи. Згідно з існуючими уявленнями, система імунітету знешкоджує різноманітні чужорідні сполуки, здійснюючи підтримку хімічного гомеостазу організму. Вважають, що цитохром Р-450, індукований отрутою або лікарським засобом, забезпечує створення ковалентного комплексу реакцій-нодіючих продуктів окиснення (гідрокси-лювання) чужорідної речовини з клітинними білками, особливо з альбуміном. До створеного при цьому імунного комплексу виробляються антитіла, специфічні до продуктів біотрансформації чужорідної сполуки, які виступають у ролі гаптену.
Отже, детоксикаційна система цитохрому Р-450 разом з комплексоутворювальною здатністю альбуміну визначають формування імунної відповіді, яка, в свою чергу, доповнює захисну дію природних систем знешкодження, забезпечуючи зв'язування антитілами продуктів метаболізму, які часто мають токсичні властивості.
Особливо важливим у лікуванні у випадках інтоксикації є обізнаність з тими метаболічними процесами, внаслідок яких в організмі створюються продукти (метаболіти) токсичніші, ніж основна речовина. Це явище дістало назву летального синтезу.
Прикладом летального синтезу може бути метаболізм метилового спирту, продукти біо-трансформації якого (формальдегід і кислота мурашина) переважають за токсичністю сам спирт. Це саме має місце й у випадку біотранс-формації етилового спирту та етиленгліколю, коли створюються продукти метаболізму (аце-тальдегід і кислота щавлева відповідно), токсичність яких майже в 10 разів вища від токсичності початкових речовин.
Наведені приклади чітко вказують на те, що під час надання допомоги потерпілим внаслідок інтоксикації хімічними сполуками, що метаболізуються шляхом летального синтезу, не слід прагнути до прискорення біотрансформації, а навпаки — перешкоджати перебігові цього процесу.
Таким чином, прискорення метаболізму хімічних сполук не завжди можна розглядати як один із шляхів детоксикації організму, оскільки в деяких випадках організм сам синтезує токсичні речовини і лише блокада летального синтезу за допомогою лікарських засобів значно зменшує ймовірність розвитку гострої інтоксикації. Виходячи з цього, стає зрозумілою важливість обізнаності лікаря з процесами метаболізму лікарських засобів, які використовуються у практичній медицині і можуть викликати інтоксикацію.
Основні принципи інтенсивного лікування у випадках гострих отруєнь такі:
1. Припинення надходження токсичної речовини до організму.
2. Детоксикація токсичної речовини, що має резорбтивну дію, за допомогою специфічної (антидотної) терапії, використання стимуляторів (індукторів) природних детоксикаційних систем організму, а також застосування неспецифічних речовин (наприклад, поліглюкіну).
3. Прискорення виведення токсичних речовин із організму.
