Фармакологія
1.5.5. Розподіл лікарської речовини в органах і тканинах.
Внаслідок транспортування (абсорбції) речовини потрапляють у кров, а потім до різних органів і тканин. Вміст вільної (незв'язаної) речовини у плазмі крові через певний проміжок часу після її введення відносно початкової дози називають біологічною доступністю лікарської речовини. Подальший розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах здорової і хворої людини значною мірою залежить від властивостей біологічних мембран тканин, клітин, концентрації речовини в крові та інших чинників. Розглянемо деякі з них.
Зв'язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв'язаній формах (фракціях). Вільна фракція - це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна проникати крізь стінку судин у тканини. Зв'язана фракція - це та частина речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові. Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв'язана фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги.
У крові лікарська речовина зв'язується переважно з альбумінами, рідше з а- і ще рідше з (3- і у-глобулінами. Переважне зв'язування з альбумінами зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні, гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові, амінні) групи. Вони зв'язують не тільки йони за допомогою водневих і Ван-дер-Ваальса зв'язків. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини зв'язуються в крові зі специфічними білками-посіями (йони заліза - з трансферином, йони міді - з церулоплазміном). Існує зворотна залежність між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин (специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента транспортується з кишок.
Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв'язується понад 90 % лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон, пропранолол, фуросемід та ін.). Зв'язана лікарська речовина не здатна взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічної о ефекту. Тому зниження концентрації білка в крові - гіпопротеїнемія може сприяти підвищенню специфічної активіихті й токсичності лікарської речовини внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня альбумінів -до ЗО г/л (у нормі 33-35 г/л) може викликати суттєве підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно значуще збільшення вільної фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту) відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.
У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може бути одним із прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків.
Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові: одна з них може витісняти із зв'язаної фракції іншу. Наприклад, протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи цим їхню ефективність. Лікарська речовина може зв'язуватися також з еритроцитами й іншими клітинами крові.
З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад, пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін).
Розчинність (полярність) лікарських речовин. Істотне значення в розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах, що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий, сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі ліпіди - вода.
Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах.
Об'єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) - позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її у певних тканинах чи зв'язування з еритроцитами.
Лікарські речовини можуть накопичуватися у сполучній тканині(окремі полярні
Умовний об'єм рідини, потрібний для розчинення всієї дози введеної речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження.
Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у 2 000, а в м'язах - у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте переважне накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно кісткової тканини і тканин зуба).
Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова, хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози, підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами.
Проникнення лікарських речовин крізь біологічні бар'єри. Істотну роль у розподілі лікарських речовин в органах і тканинах відіграють біологічні бар'єри: стінка капілярів, оболонка клітин, гематоенцефалічний, плацентарний тощо.
Крізь стінку капілярів більшість лікарських речовин проникає досить легко. Винятком є білки плазми крові та їх комплекси з лікарськими речовинами. Гідрофільні сполуки проходять крізь пори стінки капілярів і потрапляють до інтерстиційного простору. Через білково-фос-фоліпідні мембрани клітин вони не дифундують і всередину клітин можуть надходити лише за допомогою транспортних систем. Ліпофільні сполуки добре проникають крізь ендотелій капілярів і клітинні мембрани.
Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр (з крові в головний мозок чи цереброспінальну рідину), лікарські речовини проходять крізь ендотеліальні клітини кровоносних судин і павутинної оболонки мозку. При цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній формі, тобто не зв'язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин у ліпідах, тим швидше вони проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр. Важливе значення має також ступінь йонізації лікарської речовини: з підвищенням його проникнення знижується чи припиняється.
Проникність гематоенцефалічного бар'єра в різних ділянках головного мозку є неоднаковою. У зоні шишкоподібного тіла, задньої частки гіпофіза гематоенцефалічний бар'єр легко проникний.
Проникнення речовин крізь гематоенцефалічний бар'єр залежить також від його стану. Наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється. У дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар'єр недостатньо розвинутий, проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна нервова система дитячого організму є більш чутливою до лікарських засобів, особливо тих, яким властива невротропна дія (невролептики, транквілізатори, снодійні тощо).
Проникнення лікарських речовин крізь плацентарний бар'єр здійснюється шляхом дифузії, піноцитозу й активного транспорту, а також залежить від розмірів і конфігурації молекул речовини. Для лікарської речовини з малою молекулярною масою (до 400 D) плацента легко проникна, із збільшенням молекулярної маси (до 1000 D і більше) проникнення утруднене або практично неможливе. На проникність речовин крізь плацентарний бар'єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь йонізації, здатність зв'язуватися з білками плазми крові.
Важливу роль у проникненні речовин крізь плаценту відіграє активність її ферментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також строк вагітності (др. 32-35 тижнів вагітності проникність ^етаценти зростає), загальний стан оргаїнзму (ендокринний дисбаланс, захворювання, що супроводжуються гіпоксією).
Зв'язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв'язаній формах (фракціях). Вільна фракція - це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна проникати крізь стінку судин у тканини. Зв'язана фракція - це та частина речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові. Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв'язана фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги.
У крові лікарська речовина зв'язується переважно з альбумінами, рідше з а- і ще рідше з (3- і у-глобулінами. Переважне зв'язування з альбумінами зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні, гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові, амінні) групи. Вони зв'язують не тільки йони за допомогою водневих і Ван-дер-Ваальса зв'язків. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини зв'язуються в крові зі специфічними білками-посіями (йони заліза - з трансферином, йони міді - з церулоплазміном). Існує зворотна залежність між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин (специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента транспортується з кишок.
Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв'язується понад 90 % лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон, пропранолол, фуросемід та ін.). Зв'язана лікарська речовина не здатна взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічної о ефекту. Тому зниження концентрації білка в крові - гіпопротеїнемія може сприяти підвищенню специфічної активіихті й токсичності лікарської речовини внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня альбумінів -до ЗО г/л (у нормі 33-35 г/л) може викликати суттєве підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно значуще збільшення вільної фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту) відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.
У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може бути одним із прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків.
Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові: одна з них може витісняти із зв'язаної фракції іншу. Наприклад, протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи цим їхню ефективність. Лікарська речовина може зв'язуватися також з еритроцитами й іншими клітинами крові.
З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад, пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін).
Розчинність (полярність) лікарських речовин. Істотне значення в розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах, що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий, сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі ліпіди - вода.
Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах.
Об'єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) - позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її у певних тканинах чи зв'язування з еритроцитами.
Умовний об'єм рідини, потрібний для розчинення всієї дози введеної речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження.
Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у 2 000, а в м'язах - у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте переважне накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно кісткової тканини і тканин зуба).
Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова, хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози, підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами.
Проникнення лікарських речовин крізь біологічні бар'єри. Істотну роль у розподілі лікарських речовин в органах і тканинах відіграють біологічні бар'єри: стінка капілярів, оболонка клітин, гематоенцефалічний, плацентарний тощо.
Крізь стінку капілярів більшість лікарських речовин проникає досить легко. Винятком є білки плазми крові та їх комплекси з лікарськими речовинами. Гідрофільні сполуки проходять крізь пори стінки капілярів і потрапляють до інтерстиційного простору. Через білково-фос-фоліпідні мембрани клітин вони не дифундують і всередину клітин можуть надходити лише за допомогою транспортних систем. Ліпофільні сполуки добре проникають крізь ендотелій капілярів і клітинні мембрани.
Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр (з крові в головний мозок чи цереброспінальну рідину), лікарські речовини проходять крізь ендотеліальні клітини кровоносних судин і павутинної оболонки мозку. При цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній формі, тобто не зв'язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин у ліпідах, тим швидше вони проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр. Важливе значення має також ступінь йонізації лікарської речовини: з підвищенням його проникнення знижується чи припиняється.
Проникність гематоенцефалічного бар'єра в різних ділянках головного мозку є неоднаковою. У зоні шишкоподібного тіла, задньої частки гіпофіза гематоенцефалічний бар'єр легко проникний.
Проникнення речовин крізь гематоенцефалічний бар'єр залежить також від його стану. Наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється. У дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар'єр недостатньо розвинутий, проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна нервова система дитячого організму є більш чутливою до лікарських засобів, особливо тих, яким властива невротропна дія (невролептики, транквілізатори, снодійні тощо).
Проникнення лікарських речовин крізь плацентарний бар'єр здійснюється шляхом дифузії, піноцитозу й активного транспорту, а також залежить від розмірів і конфігурації молекул речовини. Для лікарської речовини з малою молекулярною масою (до 400 D) плацента легко проникна, із збільшенням молекулярної маси (до 1000 D і більше) проникнення утруднене або практично неможливе. На проникність речовин крізь плацентарний бар'єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь йонізації, здатність зв'язуватися з білками плазми крові.
Важливу роль у проникненні речовин крізь плаценту відіграє активність її ферментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також строк вагітності (др. 32-35 тижнів вагітності проникність ^етаценти зростає), загальний стан оргаїнзму (ендокринний дисбаланс, захворювання, що супроводжуються гіпоксією).
