Фармакологія
1.6.3. Молекулярні механізми первинної фармакологічної реакції.
Реакція лікарської речовини з біологічним субстратом - лігандом може відбуватися за допомогою фізичної, хімічної, фізико-хімічної взаємодії. У деяких випадках ефект лікарського засобу зумовлений якимось одним видом взаємодії з клітинними рецепторами. З позиції загальної фармакології, механізм первинної фармакологічної реакції (лікувальна або токсична дія) - це перенесення електронів і протонів лікарських речовин на тканинні рецептори.
У прояві лікувальної і токсичної дії суттєве значення має гідрофобна взаємодія, коли енергія зв'язків є малою, проте велика кількість довгих аліфатичних ланцюгів сприяє утворенню стабільних систем. Гідрофобна взаємодія відіграє роль у стабілізації конформації біополімерів і утворенні біологічних мембран. До того ж лікарський засіб, утворюючи гідрофобні зв'язки, порушує структуру мембран і відповідні біохімічні і біофізичні процеси.
У фармакологічній реакції суттєве значення має середовище (наявність білка, органічних кислот, біометалів, рН, температура тощо), де відбувається взаємодія між лікарською речовиною і рецептором, яка значною мірою може моделювати кінцевий лікувальний чи токсичний ефект.
Більшість органічних сполук мають складну структуру (стероїдні, піримідинові, піролідинові, хінолінові, індольні, пуринові та ін.), що мають різні радикали (метальні, етильні, бутильні, бензильні, фосфатні, амінні, імідазольні та ін.). Такі сполуки мають одно- чи багатовимірну об'ємну форму. Завдяки участі більшості перерахованих чинників лікарська речовина вибірково зв'язується з біологічними лігандами. Наприклад, фізико-хімічними і квантово-фармакологічними дослідженнями встановлено, що фармакологічні властивості агапурину (пентоксифіліну) зумовлені наявністю в молекулі семи функціонально активних груп. Первинна фармакологічна активність залежить не тільки від типу хімічних зв'язків, а й від реакційної здатності структурної і просторової ізомерії як ксенобіотиків, так і біологічного субстрату.
Структурна і просторова ізомерія означає можливість зміни форми молекул лікарської речовини й біологічного субстрату, чим пояснюється значна біологічна активність хімічно малореактивних молекул.
Просторова ізомерія поділяється на оптичну і геометричну. Крім того, як хімічна структура лікарської речовини,так і компоненти біомембрани мають ще одну властивість - змінювати свою форму, набуваючи комплемептарності (відповідності) один відносно одного. Інакше кажучи, просторові функціональні групи діючої речовини можуть орієнтуватися і адаптуватися до активних центрів макромолекул біосубстрату, у зв'язку з чим полегшується утворення комплексу лікарська речовина + біоліганд.
Рецепторний механізм. Лікарська речовина, що надійшла в організм, може взаємодіяти з будь-якими складовими частинами біомембрани: амінокислотами, ліпідами, вуглеводами, аденіловими нуклеотидами, нікотинамідними коферментами, біметалами, навіть з водою. У процесі еволюції багатоклітинних організмів утворились спеціальні клітинні структури, що забезпечують оптимізацію взаємодії між лікарською речовиною і організмом. Ці специфічні утворення на мембрані клітин називаються рецепторами, а лікарські речовини - рецепторними (медіаторними) речовинами.
Вперше поняття «рецептор» було введено П. Ерліхом на початку XX ст. Подальшому розвитку рецепторної концепції ефектів лікарських засобів сприяв S.I.N. Langley (1905, 1907), який встановив, що рецептори є об'єктом первинного впливу хімічних сполук на тканини органа.
Медіаторний механізм. За останні десятиріччя найбільш інтенсивно вивчалась роль в організмі адрено-, холіно-, серотоніно- опіатних, гістамінових, дофамінових, ГАМК-ергічних, бензодіазепінових, пуринергічних та інших рецепторів. Показано, що процес передачі імпульсу з нерва на тканину має складний характер, що полягає в синтезі, депонуванні, вивільненні медіатора, взаємодії з рецептором, а також інактивації медіатора. На цій основі створено велику кількість лікарських засобів. Підвищення функції того чи іншого нерва зумовлено міметичним, а пригнічення -блокуючим ефектами. Створені як агоністи (міметики), що діють в одному напрямі, так і антагоністи (блокатори), що діють протилежно. Значний внесок у вивчення медіаторних засобів внесли 0.І. Черкес (1960), С В. Анічков (1980), Ф. П. Тринус (1989), П. В. Сергеев (1996), І.В. Комісаров (1997) та інші вчені.
Існують також інші механізми дії лікарських засобів. Антидоти (унітіол, натрію тіосульфат) виявляють лікувальний ефект утворенням комплексів із солями важких металів (ртуть, свинець тощо), які швидко виводяться з організму. Натрієві солі органічних і вугільної кислот підвищують лужний резерв крові, рН сечі. Детергенти, абсорбуючись на поверхні мембрани мікроорганізмів, порушують її проникність, сприяють виведенню з протоплазми електролітів, амінокислот, призводять до розвитку своєрідного осмотичного шоку і загибелі мікробної клітини. Галоїди, окисники і пероксиди викликають окиснення компонентів мембрани мікроорганізмів і їх загибель. Механізм дії фенолів, формальдегіду, солей важких металів полягає у властивості цих сполук викликати денатурацію білка, порушення функції клітинних мембран і субклітинних структур.
Дія засобів для інгаляційного наркозу зумовлена їх властивістю розчинятись у ліпідах мембран невронів, порушувати їхні фізико-хімічні властивості, а отже функцію. Крім того, інертні гази можуть змінювати кристалічний стан води, конформацію білка клітин мозку, спричиняючи наркотичну дію. Магнію сульфат має проносну дію, сечовина й магній - сечогінну завдяки зміні осмотичного тиску в кишках і крові. Блокада ключових ферментів (холінестерази, карбоангідрази) має суттєве значення у фармакодинаміці прозерину і діакарбу відповідно.
Кількісні та якісні процеси, що відбуваються при взаємодії лікарської речовини й організму, входять до поняття первинної фармакологічної реакції, яка виявляється у вигляді фармакологічних ефектів, що діагностуються клінічно. При цьому змінюються фізіологічні властивості й обмін речовин у клітинах, органах і системах організму. Наприклад, ацетилхолін, пілокарпін, ацеклідин викликають скорочення гладких м'язів сечоводів, сечового міхура, бронхів, травного каналу, збільшують секрецію слинних залоз, збуджуючи холінорецептори. У той же час в основі однотипних фармакологічних ефектів може мати місце вплив на різні тканинні структури. Так, капотен і папаверин викликають розслаблення гладких м'язів судин. Ефект капотену зумовлений пригніченням активності ангіотензинперетворювального ферменту і зменшенням синтезу судинозвужувального чинника ангіотензину II, папаверину - безпосереднім розслаблювальним впливом на м'язову оболонку стінки судин.
Велике значення у дії лікарських речовин відіграють їх фізико-хімічні властивості. Виявлення зв'язку між хімічними, фізико-хімічними властивостями і дією речовин дає змогу синтезувати фармакологічно активніші і менш токсичні лікарські засоби, глибше розуміти механізм їх дії.
Важливу роль відіграє водорозчинність лікарських речовин, оскільки вони мають взаємодіяти з водою внутрішнього середовища, причому полярність води потребує відповідних полярних властивостей молекул речовини. Для розподілу більших молекул у тканинах важливою умовою є також розчинність їх у ліпідах. Молекули не розчинних у ліпідах сполук можуть мати ефект тільки в разі проникнення їх крізь вузькі щілини клітинних мембран або перенесення всередину клітини за механізмом активного транспорту. Тому такі речовини звичайно є неефективними.
Певну роль відіграє локалізація йонізуючих груп сполук. Так, значна кількість міорелаксантів має два четвертинних атоми азоту, між якими розташовані 10-15 атомів вуглецю. Якщо ж скоротити відстань між четвертинними атомами азоту до Я-6 атомів вуглецю, отримаємо іншу груму сполук - гангліоблокатори.
Суттєвим є також співвідношення {іонізуючих груп і вуглеводневої маси молекул лікарської речовини. Як правило, збільшення розмірів молекули пов'язане з блокуючими ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість йонізуючих груп. Збільшення молекули лікарської речовини сприяє зв'язуванню її з молекулами живих клітин за рахунок сил притягання, в результаті блокується взаємодія рецепторів з ендогенними фізіологічно активними речовинами.
Враховуючи те, що лікарські речовини часто відіграють роль імітаторів сполук, які беруть участь у природних процесах обміну речовин, наближення хімічної структури фармакологічних речовин до біологічно активних метаболітів викликає або фізіологічні ефекти, властиві даному метаболіту, або протилежні реакції. Наприклад, метилдофа, залучаючись до синтезу дофаміну, сприяє утворенню несправжнього медіатора - метилдофаміну, який не збуджує дофамінові рецептори, внаслідок чого зменшується пресорний вплив симпатичного відділу нервової системи на судини. Усунення будь-якої функціональної групи з молекули лікарської речовини може значною мірою змінити її дію. Так, якщо в молекулі тіаміну вилучити метальну групу в положенні 2, то активність його різко зменшиться.
Часто речовини, що належать до різних хімічних груп і мають різну структуру, можуть діяти односпрямовано на певні системи організму. Наприклад, снодійний ефект властивий для похідних барбітурової кислоти (фенобарбітал), бензодіазепі-ну (нітразепам), аліфатичних сполук (хлоралгідрат, бромізовал). Іноді фармакологічний ефект прямо залежить від хімічних властивостей не самої лікарської речовини, а її активного метаболіту.
У прояві лікувальної і токсичної дії суттєве значення має гідрофобна взаємодія, коли енергія зв'язків є малою, проте велика кількість довгих аліфатичних ланцюгів сприяє утворенню стабільних систем. Гідрофобна взаємодія відіграє роль у стабілізації конформації біополімерів і утворенні біологічних мембран. До того ж лікарський засіб, утворюючи гідрофобні зв'язки, порушує структуру мембран і відповідні біохімічні і біофізичні процеси.
У фармакологічній реакції суттєве значення має середовище (наявність білка, органічних кислот, біометалів, рН, температура тощо), де відбувається взаємодія між лікарською речовиною і рецептором, яка значною мірою може моделювати кінцевий лікувальний чи токсичний ефект.
Більшість органічних сполук мають складну структуру (стероїдні, піримідинові, піролідинові, хінолінові, індольні, пуринові та ін.), що мають різні радикали (метальні, етильні, бутильні, бензильні, фосфатні, амінні, імідазольні та ін.). Такі сполуки мають одно- чи багатовимірну об'ємну форму. Завдяки участі більшості перерахованих чинників лікарська речовина вибірково зв'язується з біологічними лігандами. Наприклад, фізико-хімічними і квантово-фармакологічними дослідженнями встановлено, що фармакологічні властивості агапурину (пентоксифіліну) зумовлені наявністю в молекулі семи функціонально активних груп. Первинна фармакологічна активність залежить не тільки від типу хімічних зв'язків, а й від реакційної здатності структурної і просторової ізомерії як ксенобіотиків, так і біологічного субстрату.
Структурна і просторова ізомерія означає можливість зміни форми молекул лікарської речовини й біологічного субстрату, чим пояснюється значна біологічна активність хімічно малореактивних молекул.
Просторова ізомерія поділяється на оптичну і геометричну. Крім того, як хімічна структура лікарської речовини,так і компоненти біомембрани мають ще одну властивість - змінювати свою форму, набуваючи комплемептарності (відповідності) один відносно одного. Інакше кажучи, просторові функціональні групи діючої речовини можуть орієнтуватися і адаптуватися до активних центрів макромолекул біосубстрату, у зв'язку з чим полегшується утворення комплексу лікарська речовина + біоліганд.
Рецепторний механізм. Лікарська речовина, що надійшла в організм, може взаємодіяти з будь-якими складовими частинами біомембрани: амінокислотами, ліпідами, вуглеводами, аденіловими нуклеотидами, нікотинамідними коферментами, біметалами, навіть з водою. У процесі еволюції багатоклітинних організмів утворились спеціальні клітинні структури, що забезпечують оптимізацію взаємодії між лікарською речовиною і організмом. Ці специфічні утворення на мембрані клітин називаються рецепторами, а лікарські речовини - рецепторними (медіаторними) речовинами.
Вперше поняття «рецептор» було введено П. Ерліхом на початку XX ст. Подальшому розвитку рецепторної концепції ефектів лікарських засобів сприяв S.I.N. Langley (1905, 1907), який встановив, що рецептори є об'єктом первинного впливу хімічних сполук на тканини органа.
Медіаторний механізм. За останні десятиріччя найбільш інтенсивно вивчалась роль в організмі адрено-, холіно-, серотоніно- опіатних, гістамінових, дофамінових, ГАМК-ергічних, бензодіазепінових, пуринергічних та інших рецепторів. Показано, що процес передачі імпульсу з нерва на тканину має складний характер, що полягає в синтезі, депонуванні, вивільненні медіатора, взаємодії з рецептором, а також інактивації медіатора. На цій основі створено велику кількість лікарських засобів. Підвищення функції того чи іншого нерва зумовлено міметичним, а пригнічення -блокуючим ефектами. Створені як агоністи (міметики), що діють в одному напрямі, так і антагоністи (блокатори), що діють протилежно. Значний внесок у вивчення медіаторних засобів внесли 0.І. Черкес (1960), С В. Анічков (1980), Ф. П. Тринус (1989), П. В. Сергеев (1996), І.В. Комісаров (1997) та інші вчені.
Існують також інші механізми дії лікарських засобів. Антидоти (унітіол, натрію тіосульфат) виявляють лікувальний ефект утворенням комплексів із солями важких металів (ртуть, свинець тощо), які швидко виводяться з організму. Натрієві солі органічних і вугільної кислот підвищують лужний резерв крові, рН сечі. Детергенти, абсорбуючись на поверхні мембрани мікроорганізмів, порушують її проникність, сприяють виведенню з протоплазми електролітів, амінокислот, призводять до розвитку своєрідного осмотичного шоку і загибелі мікробної клітини. Галоїди, окисники і пероксиди викликають окиснення компонентів мембрани мікроорганізмів і їх загибель. Механізм дії фенолів, формальдегіду, солей важких металів полягає у властивості цих сполук викликати денатурацію білка, порушення функції клітинних мембран і субклітинних структур.
Кількісні та якісні процеси, що відбуваються при взаємодії лікарської речовини й організму, входять до поняття первинної фармакологічної реакції, яка виявляється у вигляді фармакологічних ефектів, що діагностуються клінічно. При цьому змінюються фізіологічні властивості й обмін речовин у клітинах, органах і системах організму. Наприклад, ацетилхолін, пілокарпін, ацеклідин викликають скорочення гладких м'язів сечоводів, сечового міхура, бронхів, травного каналу, збільшують секрецію слинних залоз, збуджуючи холінорецептори. У той же час в основі однотипних фармакологічних ефектів може мати місце вплив на різні тканинні структури. Так, капотен і папаверин викликають розслаблення гладких м'язів судин. Ефект капотену зумовлений пригніченням активності ангіотензинперетворювального ферменту і зменшенням синтезу судинозвужувального чинника ангіотензину II, папаверину - безпосереднім розслаблювальним впливом на м'язову оболонку стінки судин.
Велике значення у дії лікарських речовин відіграють їх фізико-хімічні властивості. Виявлення зв'язку між хімічними, фізико-хімічними властивостями і дією речовин дає змогу синтезувати фармакологічно активніші і менш токсичні лікарські засоби, глибше розуміти механізм їх дії.
Важливу роль відіграє водорозчинність лікарських речовин, оскільки вони мають взаємодіяти з водою внутрішнього середовища, причому полярність води потребує відповідних полярних властивостей молекул речовини. Для розподілу більших молекул у тканинах важливою умовою є також розчинність їх у ліпідах. Молекули не розчинних у ліпідах сполук можуть мати ефект тільки в разі проникнення їх крізь вузькі щілини клітинних мембран або перенесення всередину клітини за механізмом активного транспорту. Тому такі речовини звичайно є неефективними.
Певну роль відіграє локалізація йонізуючих груп сполук. Так, значна кількість міорелаксантів має два четвертинних атоми азоту, між якими розташовані 10-15 атомів вуглецю. Якщо ж скоротити відстань між четвертинними атомами азоту до Я-6 атомів вуглецю, отримаємо іншу груму сполук - гангліоблокатори.
Суттєвим є також співвідношення {іонізуючих груп і вуглеводневої маси молекул лікарської речовини. Як правило, збільшення розмірів молекули пов'язане з блокуючими ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість йонізуючих груп. Збільшення молекули лікарської речовини сприяє зв'язуванню її з молекулами живих клітин за рахунок сил притягання, в результаті блокується взаємодія рецепторів з ендогенними фізіологічно активними речовинами.
Враховуючи те, що лікарські речовини часто відіграють роль імітаторів сполук, які беруть участь у природних процесах обміну речовин, наближення хімічної структури фармакологічних речовин до біологічно активних метаболітів викликає або фізіологічні ефекти, властиві даному метаболіту, або протилежні реакції. Наприклад, метилдофа, залучаючись до синтезу дофаміну, сприяє утворенню несправжнього медіатора - метилдофаміну, який не збуджує дофамінові рецептори, внаслідок чого зменшується пресорний вплив симпатичного відділу нервової системи на судини. Усунення будь-якої функціональної групи з молекули лікарської речовини може значною мірою змінити її дію. Так, якщо в молекулі тіаміну вилучити метальну групу в положенні 2, то активність його різко зменшиться.
Часто речовини, що належать до різних хімічних груп і мають різну структуру, можуть діяти односпрямовано на певні системи організму. Наприклад, снодійний ефект властивий для похідних барбітурової кислоти (фенобарбітал), бензодіазепі-ну (нітразепам), аліфатичних сполук (хлоралгідрат, бромізовал). Іноді фармакологічний ефект прямо залежить від хімічних властивостей не самої лікарської речовини, а її активного метаболіту.
