Фармакологія
Оліноміметичні засоби непрямої дії.
Інгібітори холінестерази пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, внаслідок чого зростає його концентрація в зонах м- і н-холінорецепторів і виникають генералізовані холіноміметичні ефекти. Це засоби оборотної дії (природні алкалоїди — фізостигмін, галантамін і синтетичні — прозерин, оксазил) і необоротної (ФОС або алкілфосфати, фосфакол, армій та ін.).
Антихолінестеразним засобам оборотної дії (наприклад, прозерину) властива висока спорідненість з ацетилхолінестеразою, частково зумовлена їх деякою структурною схожістю з ацетилхоліном, природним субстратом цього ферменту. Як і ацетилхолін, вони взаємодіють спочатку з активними каталітичними центрами холінестераз, проте, на відміну від реакції з ацетилхоліном, естеразна ділянка каталітичного центру ферменту не ацетилюється, а утворює лабільну сполуку з карбаміновою групою антихолінестеразного засобу (прозерину). Фермент тимчасово (від кількох десятків хвилин до кількох годин) втрачає свою специфічну активність, але внаслідок повільного гідролізу блокато-ра поступово відновлює її.
Фізостигмін (езерин), індоловий алкалоїд насіння калабарських бобів, езере (західноафриканської рослини, Physostig-та venenosum, родини бобових, Fabaceae), є головним представником природних антихолінестеразних засобів оборотної дії. Сприяє накопиченню в організмі ацетилхоліну і викликає ефекти загального збудження всіх м- і н-холінорецепторів. У великих дозах фізостигмін може безпосередньо збуджувати холінорецептори. Швидко абсорбується у травному каналі, із підшкірних тканин та слизової оболонки, рівномірно розподіляється в організмі, інтенсивно гідролізується холінестеразами. Т1/2 становить 30 — 60 хв. Метаболізуєть-ся впродовж 2 год. Після парентерального введення ефект настає через 3 —8 хв і триває 0,5 — 2 год. Застосовується переважно при глаукомі, нервово-м'язових захворюваннях, парезі кишок, отруєнні хо-ліноблокаторами.
Інтоксикація фізостигміном супроводжується явищами генералізованого збудження всіх холінергічних структур організму. Як антидоти застосовують м-холіноблокатори (атропін, метацин), гангліоблокатори (бензогексоній) і снодійні засоби (барбаміл).
Галантамін — алкалоїд із бульб підсніжників Воронова і звичайного (Galan-thus Woronowi і Galanthus nivalis, із родини амарилісових, Amaryllidaceae). Діє подібно до фізостигміну, проте його мускаринові й нікотинові ефекти виразніші й тривають довше. Впливає безпосередньо на м'язи. Добре абсорбується у травному каналі і з підшкірних тканин, легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Застосовується при неврологічних захворюваннях, зумовлених порушенням провідності нервів, у випадках прогресуючої атрофії скелетних м'язів, поліомієліту, гіпотонії кишок і сечового міхура. Є антагоністом міорелаксантів недеполяризуючої дії.
При пероральному застосуванні погано абсорбується у травному каналі (біодоступність близько 2%). Не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується головним чином мікросомними ферментами печінки. При внутрішньо-м'язовому введенні 67 % введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді.
Використовується для діагностики таі лікування у випадках тяжкої міастенії (myasthenia gravis), післяопераційної атонії кишок і сечового міхура як антагоніст холіноблокаторів, зокрема міорелаксантів недеполяризуючої дії, і у хворих на глаукому.
Піридостигміну бромід (калімін) -антихолінестеразний засіб оборотної дії, за хімічною будовою близький до прозерину, за активністю поступається йому, але діє довше.
Антихолінестеразні засоби необоротної дії — це синтетичні фосфорорганічні сполуки (ФОС), здатні стійко фосфорувати естеразні ділянки активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази і викликати необоротну неконформаційну їх трансформацію. ФОС добре розчиняються в ліпідах, швидко проникають крізь неушкоджену шкіру та слизові оболонки і дуже легко — у центральну нервову систему.
Із речовин цієї групи у медичній практиці (тільки в офтальмології) застосовують армін (викликає міоз, знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому).
У сільському господарстні ФОС застосовують як інсектицидні засоби (хлорофос, тіофос та ін.), які при необережному користуванні можуть стати причиною отруєння.
При інтоксикації ФОС збільшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, спостерігається нудота, блювання, спазм гладких м'язів органів черевної порожнини, брадикардія, міоз, головний біль, апатія, сонливість, судоми.
Лікування полягає у застосуванні холіноблокаторів (атропін, метацин та ін.) у поєднанні із специфічними антидотами, ре активаторами холінестерази (головним чином, оксимами). Фізичні та хімічні властивості реактиваторів сприяють оптимальній орієнтації їх молекул на молекулах ферменту і зв'язуванню з аніонними ділянками їх активних каталітичних центрів. У подальшому нуклеофільні центри окснму атакують фосфороваиі ФОС-естеразні центри, внаслідок чого відбувається фосфорування оксиму, відщеплення утвореного таким чином комплексу від холінестерази і відновлення її ферментативної активності (мал. 10).
Практично цінними реактиваторами холінестерази оксимної групи є дипіроксим, алоксим, ізонітрозин, які схожі за механізмом реакти-вуваиия холінестерази, активністю, способом застосування і ефективністю. Реактиватори холі-нестераз призначають у поєднанні з атропіном або іншими м-холіиоблокаторами при отруєннях ФОС, а дипіроксим також при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки як засіб, що пригнічує секрецію шлункового соку, зокрема хлороводпевої кислоти.
Антихолінестеразним засобам оборотної дії (наприклад, прозерину) властива висока спорідненість з ацетилхолінестеразою, частково зумовлена їх деякою структурною схожістю з ацетилхоліном, природним субстратом цього ферменту. Як і ацетилхолін, вони взаємодіють спочатку з активними каталітичними центрами холінестераз, проте, на відміну від реакції з ацетилхоліном, естеразна ділянка каталітичного центру ферменту не ацетилюється, а утворює лабільну сполуку з карбаміновою групою антихолінестеразного засобу (прозерину). Фермент тимчасово (від кількох десятків хвилин до кількох годин) втрачає свою специфічну активність, але внаслідок повільного гідролізу блокато-ра поступово відновлює її.
Фізостигмін (езерин), індоловий алкалоїд насіння калабарських бобів, езере (західноафриканської рослини, Physostig-та venenosum, родини бобових, Fabaceae), є головним представником природних антихолінестеразних засобів оборотної дії. Сприяє накопиченню в організмі ацетилхоліну і викликає ефекти загального збудження всіх м- і н-холінорецепторів. У великих дозах фізостигмін може безпосередньо збуджувати холінорецептори. Швидко абсорбується у травному каналі, із підшкірних тканин та слизової оболонки, рівномірно розподіляється в організмі, інтенсивно гідролізується холінестеразами. Т1/2 становить 30 — 60 хв. Метаболізуєть-ся впродовж 2 год. Після парентерального введення ефект настає через 3 —8 хв і триває 0,5 — 2 год. Застосовується переважно при глаукомі, нервово-м'язових захворюваннях, парезі кишок, отруєнні хо-ліноблокаторами.
Інтоксикація фізостигміном супроводжується явищами генералізованого збудження всіх холінергічних структур організму. Як антидоти застосовують м-холіноблокатори (атропін, метацин), гангліоблокатори (бензогексоній) і снодійні засоби (барбаміл).
Галантамін — алкалоїд із бульб підсніжників Воронова і звичайного (Galan-thus Woronowi і Galanthus nivalis, із родини амарилісових, Amaryllidaceae). Діє подібно до фізостигміну, проте його мускаринові й нікотинові ефекти виразніші й тривають довше. Впливає безпосередньо на м'язи. Добре абсорбується у травному каналі і з підшкірних тканин, легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Застосовується при неврологічних захворюваннях, зумовлених порушенням провідності нервів, у випадках прогресуючої атрофії скелетних м'язів, поліомієліту, гіпотонії кишок і сечового міхура. Є антагоністом міорелаксантів недеполяризуючої дії.
При пероральному застосуванні погано абсорбується у травному каналі (біодоступність близько 2%). Не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується головним чином мікросомними ферментами печінки. При внутрішньо-м'язовому введенні 67 % введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді.
Використовується для діагностики таі лікування у випадках тяжкої міастенії (myasthenia gravis), післяопераційної атонії кишок і сечового міхура як антагоніст холіноблокаторів, зокрема міорелаксантів недеполяризуючої дії, і у хворих на глаукому.
Піридостигміну бромід (калімін) -антихолінестеразний засіб оборотної дії, за хімічною будовою близький до прозерину, за активністю поступається йому, але діє довше.
Антихолінестеразні засоби необоротної дії — це синтетичні фосфорорганічні сполуки (ФОС), здатні стійко фосфорувати естеразні ділянки активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази і викликати необоротну неконформаційну їх трансформацію. ФОС добре розчиняються в ліпідах, швидко проникають крізь неушкоджену шкіру та слизові оболонки і дуже легко — у центральну нервову систему.
Із речовин цієї групи у медичній практиці (тільки в офтальмології) застосовують армін (викликає міоз, знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому).
При інтоксикації ФОС збільшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, спостерігається нудота, блювання, спазм гладких м'язів органів черевної порожнини, брадикардія, міоз, головний біль, апатія, сонливість, судоми.
Лікування полягає у застосуванні холіноблокаторів (атропін, метацин та ін.) у поєднанні із специфічними антидотами, ре активаторами холінестерази (головним чином, оксимами). Фізичні та хімічні властивості реактиваторів сприяють оптимальній орієнтації їх молекул на молекулах ферменту і зв'язуванню з аніонними ділянками їх активних каталітичних центрів. У подальшому нуклеофільні центри окснму атакують фосфороваиі ФОС-естеразні центри, внаслідок чого відбувається фосфорування оксиму, відщеплення утвореного таким чином комплексу від холінестерази і відновлення її ферментативної активності (мал. 10).
Практично цінними реактиваторами холінестерази оксимної групи є дипіроксим, алоксим, ізонітрозин, які схожі за механізмом реакти-вуваиия холінестерази, активністю, способом застосування і ефективністю. Реактиватори холі-нестераз призначають у поєднанні з атропіном або іншими м-холіиоблокаторами при отруєннях ФОС, а дипіроксим також при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки як засіб, що пригнічує секрецію шлункового соку, зокрема хлороводпевої кислоти.
