Фармакологія
1.3.1.5.1. Наркотичні анальгетики.
Наркотичні анальгетики це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).
Класифікація засобів цієї групи визначається характером їхньої дії. Вони поділяються на агоністи, тобто болезаспокійливі засоби, їх антагоністи і синергоантагоністи (часткові антагоністи), їх також можна систематизувати залежно від джерел отримання: рослинні, тваринні, синтетичні.
Класифікація наркотичних анальгетиків Агоністи
1. Рослинного походження:
а) галенові препарати (порошок та екстрактопію);
б) неогаленові препарати (омнопон);
в) алкалоїди (морфіну гідрохлорид, кодеїну фосфат).
2. Тваринного походження (похідні еикефалінів, ендорфінів).
3. Синтетичні і напівсинтетичні (етилморфіну гідрохлорид, меперидин, промедол, фентаніл, трамадол, піритрамід).
Синергоантагоністи (пентазоцину гідрохлорид і лактат, иалорфіну гідрохлорид, бупренорфін, буторфанол).
Антагоністи (налоксон, налтрексон).
Примітка. Налорфін поєднує властивості як агоніста наркотичних анальгетиків (усунення болю), так і антагоніста (підвищення артеріального тиску, стимуляція дихання тощо).
За хімічною структурою наркотичні анальгетики можна розподілити на похідні фенантрену (морфін, кодеїн, омнопон); фенілпіперидипу (промедол, фентаніл); морфіну (налоксон); бензоморфану (пентазоцин).
Еталоном групи наркотичних анальгетиків є морфін. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи мають також назву опіатів (що містяться в опію) і опіоїдів (їх синтетичних аналогів). Наркотичні анальгетики іноді називають морфіноподібними засобами.
Опій (грец. opos — сік) — це молочний сік з недостиглих коробочок снодійного маку (Papaver somnilerum), висушений на повітрі. Опій може вміщувати до 10-20 % морфіну. Деяка кількість його міститься у маковій соломці і, можливо, в інших видах маку.
Опій є одним із найстародавніших лікарських засобів. Про його застосування знайдено записи у єгиптян і шумерів (4000-5000 років тому). Про цей засіб розповідають Гіппократ, Авіценна.
Опій є складною сумішшю мінеральних і органічних речовин: алкалоїдів, білків, слизу, пектинів, кислот, каучуку, барвників. Головними сполуками опію є алкалоїди. Це дугоподібні речовини, що містять азот і можуть утворювати солі з кислотами. З опію отримано понад 20 алкалоїдів. Алкалоїди (основи) — це неполярні сполуки, не розчинні у воді; їхні солі набувають полярних властивостей: розчиняються у воді і використовуються у рідкій лікарській формі.
Новогаленовий препарат опію (очищений від баластних речовин) — омнопон. До його складу входять усі алкалоїди опію у вигляді хлоридів. Його ефект, як і опію, зумовлений вмістом морфіну (близько 50 %).
Усі алкалоїди опію за своєю хімічною будовою поділяються на дві групи: похідні піперидинфенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і бензилізохіиоліну (папаверин, наркотин, носкапін тощо).
Похідні фенантрену мають чітку невротропну дію, викликають зменшення відчуття болю, а також зумовлюють наркоманію. Алкалоїдам другої групи властива спазмолітична активність, здатність усувати спазм гладких м'язів кишок, бронхів, судин, внаслідок цього їх застосовують при захворюваннях травної системи, дихальної і системи кровообігу.
Представником алкалоїдів фенантренового ряду є морфін — класичний наркотичний анальгетик.
Уперше морфін було виділено в 1803 р. з опію німецьким фармацевтом Сертюрнером, який встановив снодійний ефект препарату і дав йому назву за ім'ям бога сну Морфея.
Синтез морфіну було здійснено тільки в 1952 p., але цей метод не мав поширення внаслідок складності і низької економічності.
За хімічною будовою морфін складається з кількох груп. Четвертинний атом вуглецю пов'язаний з фенільною групою і з'єднаний з азотом ланцюжком з двох атомів вуглецю. Одна група біля атома азоту є невеликим алкільним радикалом. Певний вплив на дію морфіну має фенольний гідроксил, що міститься у негідрованому кільці фенантренового ядра. Заміна його метокси- (кодеїн) або етокси-групою (етилморфін) спричинюється до ослаблення анальгезуючої дії.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидкість та інтенсивність дії морфіну залежать від шляху введення. Введення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біодоступністю, підшкірно — ефект настає через 15-20 хв і триває протягом 4-5 год, внутрішньовенно — ефект настає відразу, але тривалість його зменшується до 1,5-2 год. У крові морфін частково зв'язується з білками плазми, порогова концентрація його становить ЗО нг/мл. Нагромаджується у різних органах (легені, нирки, печінка, селезінка), лише незначна частина (0,01 %) надходить" до головного мозку, що пов'язано з низькою його ліпідофільністю.
БІОТРАНСФОРМАЦІЯ відбувається в печінці до утворення глюкуронідів і деметилювання. Головний шлях елімінації -через нирки. Протягом першої доби виділяється 90 % препарату, решта — через 48 год; 7-10 % початкової дози виділяється з жовчю і потім з калом. Невелика кількість морфіну виділяється потовими і молочними залозами, тому його не слід призначати жінкам у період лактації. Дуже важливо пам'ятати про здатність морфіну виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні морфіном слід промивати шлунок незалежно від шляху, і часу надходження отрути.
ФАРМАКОДИНАМІКА морфіну залежить від біологічного виду і функціонального стану організму. Відомі особливості впливу морфіну на тварин різних видів. Так, людина, мавпа, собака, кріль, щур після введення препарату заспокоюються і засинають; кіт, корова, вівця, коза, кінь, свиня, а також деякі великі хижаки (лев, ведмідь, тигр), навпаки, різко збуджуються.
Морфіну властивий складний симптомокомплекс ефектів, а саме: анальгезія, пригнічення дихання, ослаблення перистальтики травного каналу (обстипація), кардіоваскулярні порушення (при підвищенні дози).
Після прийому морфіну підвищується настрій, з'являється відчуття комфорту, спокою, відсутності неприємних ефектів -болю, негативних емоцій, втоми (ейфорія). Зникає негативне емоційне забарвлення больового сигналу.
Механізм анальгезії пов'язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність кіркових утворень, що зумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види гностичної, епікритичної чутливості, що також сприяє пригніченню системи больового сприймання.
Головним місцем реалізації супраспінального компоненту опіоїдної анальгезії є центральна сіра речовина середнього мозку. Після введення морфіну в цю ділянку виникає анальгезія.
Крім головного мозку морфін діє на ошатні рецептори драглистої речовини задніх стовпів спинного мозку, де починається другий неврон больової провідної системи. Покращується також пам'ять, яка порушується внаслідок больового подразнення.
Основа механізму дії морфіну полягає у взаємодії його з опіатними (морфіновими, енкефаліновими) рецепторами, насамперед — з ц-рецепторами. Специфічне зв'язування ліганда призводить до трансформації сигналу у біохімічну відповідь клітини.
ц-Рецептори пов'язані з аденілатциклазою. Під впливом морфіну відбувається пригнічення ферменту, одночасно може спостерігатись активація гуанінових нуклеотидів.
Велике значення в механізмі дії морфіну має йонізований кальцій. Внаслідок взаємодії морфіну з опіатними рецепторами гальмується надходження кальцію в клітини та його зв'язування з синаптичними мембранами. Одночасно активізується функція каналів калію, що викликає процес деполяризації.
На початкових стадіях онтогенезу морфін поряд з високою токсичністю (через несформований гематоенцефалічний бар'єр), має слабкий болезаспокійливий ефект. Не виражена його стимулююча дія на кору великого мозку. Ця парадоксальна властивість пов'язана з ще нерозвине-ними у немовлят р.-рецепторами (Г. О. Батрак, О. Т. Зленко, 1976; G. Pasternak, 1980).
Дія морфіну змінюється також у людей похилого віку. Після 60 років спостерігається порушення процесів біотрансформації і значне підвищення концентрації не зв'язаного з білками морфіну у плазмі крові. Тому чутливість цієї групи хворих до анальгетика підвищена.
Введення морфіну відбивається на стані ендокринної системи. Він підвищує виділення вазопресину в надзоровому ядрі гіпоталамуса, що призводить до зниження діурезу. Пригнічується виділення кортикотропіну та гонадотропінів передньої частки гіпофіза. Знижується вміст у плазмі крові та мозку 17-гідрокортикостероїдів, але чутливість органів до дії цих гормонів не порушується. Морфіну властива універсальна антистресова дія. Під впливом морфіну на структури стовбура мозку виникає центральна гіперглікемія.
Морфін сповільнює дихання після короткочасної фази тахіпное. Підвищення його концентрації в організмі призводить до різкого зниження загального об'єму вентиляції, виникнення періодичного дихання і апное. Причина пригнічення дихання пов'язана зі зниженням чутливості інспіраторних невронів до вуглекислоти та аферентних подразнень через вплив на ц-рецептори. Морфін впливає на різні структури стовбура головного мозку. Його дія на ростральну поверхню моста викликає вибіркове пригнічення частоти дихання, на вентральну поверхню довгастого мозку — збільшення частоти дихання при зменшенні дихального об'єму. Клінічний ефект складається з цих двох аспектів дії. Певне значення має вольовий контроль дихання: зберігається належний рівень дихання під впливом сторонньої команди, але без контролю настає апное. Тривалість пригнічення дихання після введення морфіну більша, ніж анальгезуючої дії.
Здатність опіатів сповільнювати дихання можна використовувати у випадках задишки.
Морфін і його аналоги пригнічують кашльовий центр довгастого мозку, тому його призначають у деяких екстремальних ситуаціях (під час легеневої кровотечі, при травмах грудної клітки).
Після введення морфіну та його похід них, особливо внутрішньовенного, розвивається артеріальна гіпотензія, що пов'язана із звільненням гістаміну і зниженням тонусу симпатичної нервової системи. Певне значення має брадикардія, я наслідок збудження блукаючого нерва, ядро якого містить велику кількість ошатних рецепторів. Проте морфін і його похідні не порушують функції міокарда, дещо покращують вінцевий кровообіг, що зумовлює широке застосування їх у кардіальній хірургії.
Морфін викликає розширення судин головного мозку, внаслідок чого підвищується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендують.
Дія морфіну на парасимпатичний відділ автономної частини нервової системи виявляється збудженням окорухового нерва і звуженням зіниць. Це явище зникає при декортикації тварин в експерименті.
Морфін пригнічує функцію травного каналу. Викликає запор внаслідок уповільнення перистальтики і підвищення тонусу сфінктерів: воротаря, ілеоцекального, відхідника. Одночасно посилюються маятникоподібні скорочення кишок. Знижується секреція жовчі та соку підшлункової залози. Можливий спазм стискача загальної жовчної протоки (сфінктера Одді), що призводить до дискінезії жовчних шляхів і печінкової кольки. Внаслідок цього призначення морфіну для усунення болю під час нападу жовчнокам'яної хвороби протипоказано, або його слід поєднувати із введенням атропіну сульфату.
Механізм дії морфіну на систему травлення пов'язаний із впливом на -рецептори, велика кількість яких розташована у травному каналі. Певне значення має і взаємодія з д-рецепторами гіпоталамуса.
Морфін підвищує тонус м'яза — стискача сечового міхура, що призводить до утрудненого сечовипускання та необхідності катетеризації його, особливо у випадках передозування анальгетика.
Вплив морфіну на акт блювання неоднозначний. У деяких випадках він викликає нудоту і блювання внаслідок активізації хеморецепторів тригерної зони дна четвертого шлуночка і збудження присінково-завиткового органа. Ліжковий режим значно зменшує наявність цих ускладнень. Проте безпосередня дія опіоїдів на блювотний центр має гальмівний ефект, при певній концентрації морфіну цей вплив переважає подразнення хеморецепторів тригерної зони. Блювотний рефлекс слабшає після повторного введення морфіну. У випадках введення великих доз, як, наприклад, у кардіальній хірургії, цей симптомокомплекс трапляється дуже рідко.
Етилморфіну гідрохлорид (діонін) за фармакологічними властивостями нагадує кодеїн. Він має незначну болезаспокійливу дію, ейфорію в терапевтичних дозах не викликає. Призначають як протикашльовий засіб. Розчини застосовують в офтальмології при іридоцикліті: підсилює судинну реакцію і сприяє розсмоктуванню сполучної тканини рогівки ока.
Серед похідних фенілпіперидину найбільшої уваги заслуговують промедол (ме-перидин) і фентаніл.
Промедол є аналогом меперидину. Анальгезуюча активність його у 5-6 разів менша, ніж морфіну. Пригнічує дихальний центр. Толерантність і залежність розвиваються повільніше, ніж у морфіну. Має значну спазмолітичну дію. Мало токсичний для дітей раннього віку, безпечний для вагітних жінок, оскільки майже не проникає крізь плацентарний бар'єр. Позитивна властивість промедолу — досить висока анальгетична ефективність на початкових стадіях онтогенетичного розвитку, що, можливо, зумовлено дією на підкіркові структури.
Фентаніл є анальгетиком короткочасної дії. Ефект починається через 2-3 хв після внутрішньовенного введення і триває 30-40 хв. За силою анальгетичної дії у 100 разів перевершує морфін. Викликає значне пригнічення дихання, іноді навіть апное. Може спричинити спазм бронхіальної мускулатури, ригідність м'язів грудної клітки і кінцівок, синусну брадикардію.
Призначається для невролептанальгезії у поєднанні з дроперидолом, а також для премедикації, при інфаркті міокарда, травмах.
Раціонально вводити фентаніл під контролем антагоніста (налоксону, налорфі-ну), що усуває побічні ефекти анальгетика. Застосовують також похідні фентані-лу: альфентаніл, суфентаніл, лор-фентаніл. (Останній має більш тривалу дію).
Антагоністи морфіну та його аналогів — налоксон (наркан), налтрексон — повністю усувають побічну дію анальгетиків, є ефективними антитоксичними речовинами (антидотами).
Значний інтерес викликає група синергоантагоністів, часткових антагоністів морфіну, що застосовують у медичній практиці.
Налорфіну гідрохлорид має переважну антагоністичну дію, проте він також здатний підвищувати поріг больового відчуття. Негативною властивістю його є психотоміметична дія — здатність викликати психічні розлади, навіть галюцинації, що обмежує застосування препарату для анальгезії.
До синергоантагоністів належать також такі перспективні лікарські засоби, як пентазоцин, бупренорфін, налбуфін, бутор-фанол.
Пентазоцин — похідна сполука бензоморфану. Діє переважно на к-рецептори. За анальгетичною дією у 3-6 разів поступається перед морфіном, викликає аналогічне за силою пригнічення дихання. Має здатність підвищувати артеріальний тиск внаслідок підвищення тонусу симпатичної нервової системи. Викликає тахікардію, погіршує вінцевий кровообіг. Перевагою пентазоцину є слабке проникнення крізь плаценту, що дає змогу застосовувати його в акушерській практиці. Сприятливо діє на організм дитини; поєднує досить ефективну анальгезію з незначною токсичністю.
Бупренорфін (норфін) має високий афінітет до ц- та к-опіатних рецепторів. Наявність бутильного радикалу в положенні С-7 надає йому схожості з енкефалінами. Має досить тривалу болезаспокійливу дію. Сила анальгетичної дії наближається до фентанілу. Пригнічує дихання, викликає іноді нудоту, блювання, сонливість.
Буторфанол (стадол). Належить до групи агоністів-антагоністів. Стимулює к- і блокує ц-рецептори. За інтенсивністю і тривалістю анальгетичної дії подібний до морфіну, але меншою мірою пригнічує дихання, має менший наркогенний потенціал.
Трамадол (трамал) — похідна фенан-трену. За анальгетичним ефектом у 5-10 разів слабший за морфін, анальгезія настає швидко і триває близько 9 год. У терапевтичній дозі не пригнічує дихання, не має негативного впливу на кровообіг. Як побічна дія може бути нудота, блювання, пригнічення дихання.
Вибір оптимального для кожної особи засобу визначається його фармакодинамікою, фармакокінетикою, а також обов'язковим урахуванням особливостей організму.
Показання. Внаслідок значних побічних ефектів показання до призначення морфіну та його аналогів досить обмежені. Це інтенсивний біль, пов'язаний з тяжкими травмами, хірургічним втручанням, неоперабельною злоякісною пухлиною, їх також призначають для премедикації перед наркозом, особливо в кардіальній хірургії. Морфін застосовують також як протишоковий засіб.
Кодеїн та етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Якщо кашель супроводжується кровотечею і становить загрозу для життя, показаний морфін, що має сильний гальмівний вплив на кашльовий центр.
Протипоказання: черепно-мозкова травма (підвищує внутрішньочерепний тиск); у педіатричній практиці: висока токсичність (вводять промедол, фентаніл, пентазоцин).
Побічна дія. Негативний вплив морфіну на дихання, травний канал, артеріальний тиск обмежує в деяких випадках його застосування як анальгетика.
При систематичному введенні морфіну розвивається зниження чутливості-толерантність. При цьому ефект морфіну вимагає постійного підвищення дози, іноді у 100 раз перевищує терапевтичну. Механізм толерантності зумовлений з нами на пострецепторних етапах біохімічних процесів, що викликані активаціє опіоїдних рецепторів, ГТФ і поєднання з N-3-протеїном, що стимулює активніс аденілатциклази. Тобто при толерантності порушується трансляція сигналу від рецептора до ефектора. Певне значення має зниження рівня морфіноподібних невропептидів, що пов'язано з окупацією опіатних рецепторів морфіном.
Найпідступнішою властивістю морфіну є розвиток морфінізму — хронічного отруєння, що зумовлено поєднанням психічної, фізичної залежності і толерантності. Емоційно позитивна дія морфіну є підґрунтям психічної залежності, хворобливої пристрасті.
Морфінізм призводить до тяжких порушень психічного стану, руйнування особистості. Ін'єкції морфіну часто виконуються в нестерильних умовах, внаслідок чого з'являються абсцеси і флегмони. Спостерігаються вегетативні розлади. Знижується рефлекторна збудливість: Хода стає млявою, розвивається інсомнія (безсоння), імпотенція, тяжке виснаження.
Лікування і прогноз при морфінізмі ускладнюються тяжким станом абстиненції (синдром утримання), що виникає після спроби відмовитися від введення морфіну або обмежити його кількість. З'являється серцебиття, пітливість, чхання, кашель, підвищується температура тіла, стає хрипким голос, непевною — хода. Загострюються хронічні захворювання (бронхіальна астма, невралгія). Порушується апетит, з'являється блювання, пронос, біль у животі. Хворий худне, стає неспокійним, кричить, стогне, бігає по кімнаті, благає ввести йому морфін. Іноді розвивається загрозливий стан колапсу, що може закінчитись летально. Розвивається потяг до введення лікарських засобів, з'являється агресивність. Лікування хворих на морфінізм малоефективне. Воно складається з психотропних засобів, введення лікарських засобів, що сприяють зменшенню явищ абстиненції (транквілізатори, клофелін, загальнозміцнювальні засоби). Після лікування в 65 % випадків через деякий час настає рецидив.
Одна з причин пристрасті й абстиненції полягає у зменшенні вмісту енкефалі-нів і ендорфінів у головному мозку, тобто відбувається механізм негативного зворотного зв'язку: морфін пригнічує звільнення енкефалінів і зникнення їх із синаптичної щілини. Тому раптова відміна морфіну призводить до дефіциту енкефалінів, не компенсованого введенням екзогенного ліганда. Симптоми хвороби припиняються після відновлення процесу утворення природного невромодулятора.
Негативні властивості морфіну стимулювали пошуки нових препаратів. Ефективні синтетичні засоби було отримано серед похідних фенантрену, бензоморфану, фенілпіперидину.
Гостре отруєння морфіном відбувається при перевищенні дози, внаслідок нещасного випадку, хворими на наркоманію. Токсичний ефект морфіну настає при парентеральних дозах, що перевищують 120 мг. За особливих умов ( штучна вентиляція легень, оперативне втручання) вводять близько 8 мг/кг анальгетика внутрішньовенно.
Зростання концентрації морфіну в крові викликає подальше гальмування сітчастого утвору. Це призводить до специфічного морфінового сну, що має поверховий характер і наявність яскравих сновидінь. Може розвинутися морфінова кома, що є характерним симптомом гострого отруєння, спостерігається підвищення сухожильних рефлексів (колінного, п'яткового — ахілового).
У високих дозах морфін має пряму дію на центри спинного мозку, а саме на драглисту речовину задніх стовпів. Пригнічення дихального центру Виявляється патологічним періодичним диханням Чейна-Стокса. Знижується артеріальний тиск, розвивається брадикардія, гіпотермія, анурія, міоз.
Невідкладна допомога. Призначають промивання шлунка 0,05 % розчином калію перманганату, що окиснює алкалоїд, вводять вугілля активоване, сорбенти і засоби, що підвищують збудливість дихального центру (інгаляції карбогену — суміші 5-7 % вуглекислоти і 93-95 % кисню, кероване дихання, введення аналептиків). Позитивний вплив мають рефлекторні подразники, що перешкоджають розвитку сопорозного стану (гірчичники, розтирання, холодні обливання). Повторно вводять атропіну сульфат для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи і підвищення збудливості дихального центру.
Найефективнішими засобами лікування при гострому отруєнні морфіном є антагоністи опіоїдної системи налоксон, налтрексон, зокрема часткові антагоністи, наприклад налорфіп
Класифікація засобів цієї групи визначається характером їхньої дії. Вони поділяються на агоністи, тобто болезаспокійливі засоби, їх антагоністи і синергоантагоністи (часткові антагоністи), їх також можна систематизувати залежно від джерел отримання: рослинні, тваринні, синтетичні.
Класифікація наркотичних анальгетиків Агоністи
1. Рослинного походження:
а) галенові препарати (порошок та екстрактопію);
б) неогаленові препарати (омнопон);
в) алкалоїди (морфіну гідрохлорид, кодеїну фосфат).
2. Тваринного походження (похідні еикефалінів, ендорфінів).
3. Синтетичні і напівсинтетичні (етилморфіну гідрохлорид, меперидин, промедол, фентаніл, трамадол, піритрамід).
Синергоантагоністи (пентазоцину гідрохлорид і лактат, иалорфіну гідрохлорид, бупренорфін, буторфанол).
Примітка. Налорфін поєднує властивості як агоніста наркотичних анальгетиків (усунення болю), так і антагоніста (підвищення артеріального тиску, стимуляція дихання тощо).
За хімічною структурою наркотичні анальгетики можна розподілити на похідні фенантрену (морфін, кодеїн, омнопон); фенілпіперидипу (промедол, фентаніл); морфіну (налоксон); бензоморфану (пентазоцин).
Еталоном групи наркотичних анальгетиків є морфін. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи мають також назву опіатів (що містяться в опію) і опіоїдів (їх синтетичних аналогів). Наркотичні анальгетики іноді називають морфіноподібними засобами.
Опій (грец. opos — сік) — це молочний сік з недостиглих коробочок снодійного маку (Papaver somnilerum), висушений на повітрі. Опій може вміщувати до 10-20 % морфіну. Деяка кількість його міститься у маковій соломці і, можливо, в інших видах маку.
Опій є одним із найстародавніших лікарських засобів. Про його застосування знайдено записи у єгиптян і шумерів (4000-5000 років тому). Про цей засіб розповідають Гіппократ, Авіценна.
Опій є складною сумішшю мінеральних і органічних речовин: алкалоїдів, білків, слизу, пектинів, кислот, каучуку, барвників. Головними сполуками опію є алкалоїди. Це дугоподібні речовини, що містять азот і можуть утворювати солі з кислотами. З опію отримано понад 20 алкалоїдів. Алкалоїди (основи) — це неполярні сполуки, не розчинні у воді; їхні солі набувають полярних властивостей: розчиняються у воді і використовуються у рідкій лікарській формі.
Новогаленовий препарат опію (очищений від баластних речовин) — омнопон. До його складу входять усі алкалоїди опію у вигляді хлоридів. Його ефект, як і опію, зумовлений вмістом морфіну (близько 50 %).
Усі алкалоїди опію за своєю хімічною будовою поділяються на дві групи: похідні піперидинфенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і бензилізохіиоліну (папаверин, наркотин, носкапін тощо).
Похідні фенантрену мають чітку невротропну дію, викликають зменшення відчуття болю, а також зумовлюють наркоманію. Алкалоїдам другої групи властива спазмолітична активність, здатність усувати спазм гладких м'язів кишок, бронхів, судин, внаслідок цього їх застосовують при захворюваннях травної системи, дихальної і системи кровообігу.
Представником алкалоїдів фенантренового ряду є морфін — класичний наркотичний анальгетик.
Уперше морфін було виділено в 1803 р. з опію німецьким фармацевтом Сертюрнером, який встановив снодійний ефект препарату і дав йому назву за ім'ям бога сну Морфея.
Синтез морфіну було здійснено тільки в 1952 p., але цей метод не мав поширення внаслідок складності і низької економічності.
За хімічною будовою морфін складається з кількох груп. Четвертинний атом вуглецю пов'язаний з фенільною групою і з'єднаний з азотом ланцюжком з двох атомів вуглецю. Одна група біля атома азоту є невеликим алкільним радикалом. Певний вплив на дію морфіну має фенольний гідроксил, що міститься у негідрованому кільці фенантренового ядра. Заміна його метокси- (кодеїн) або етокси-групою (етилморфін) спричинюється до ослаблення анальгезуючої дії.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидкість та інтенсивність дії морфіну залежать від шляху введення. Введення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біодоступністю, підшкірно — ефект настає через 15-20 хв і триває протягом 4-5 год, внутрішньовенно — ефект настає відразу, але тривалість його зменшується до 1,5-2 год. У крові морфін частково зв'язується з білками плазми, порогова концентрація його становить ЗО нг/мл. Нагромаджується у різних органах (легені, нирки, печінка, селезінка), лише незначна частина (0,01 %) надходить" до головного мозку, що пов'язано з низькою його ліпідофільністю.
ФАРМАКОДИНАМІКА морфіну залежить від біологічного виду і функціонального стану організму. Відомі особливості впливу морфіну на тварин різних видів. Так, людина, мавпа, собака, кріль, щур після введення препарату заспокоюються і засинають; кіт, корова, вівця, коза, кінь, свиня, а також деякі великі хижаки (лев, ведмідь, тигр), навпаки, різко збуджуються.
Морфіну властивий складний симптомокомплекс ефектів, а саме: анальгезія, пригнічення дихання, ослаблення перистальтики травного каналу (обстипація), кардіоваскулярні порушення (при підвищенні дози).
Після прийому морфіну підвищується настрій, з'являється відчуття комфорту, спокою, відсутності неприємних ефектів -болю, негативних емоцій, втоми (ейфорія). Зникає негативне емоційне забарвлення больового сигналу.
Механізм анальгезії пов'язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність кіркових утворень, що зумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види гностичної, епікритичної чутливості, що також сприяє пригніченню системи больового сприймання.
Головним місцем реалізації супраспінального компоненту опіоїдної анальгезії є центральна сіра речовина середнього мозку. Після введення морфіну в цю ділянку виникає анальгезія.
Крім головного мозку морфін діє на ошатні рецептори драглистої речовини задніх стовпів спинного мозку, де починається другий неврон больової провідної системи. Покращується також пам'ять, яка порушується внаслідок больового подразнення.
Основа механізму дії морфіну полягає у взаємодії його з опіатними (морфіновими, енкефаліновими) рецепторами, насамперед — з ц-рецепторами. Специфічне зв'язування ліганда призводить до трансформації сигналу у біохімічну відповідь клітини.
ц-Рецептори пов'язані з аденілатциклазою. Під впливом морфіну відбувається пригнічення ферменту, одночасно може спостерігатись активація гуанінових нуклеотидів.
Велике значення в механізмі дії морфіну має йонізований кальцій. Внаслідок взаємодії морфіну з опіатними рецепторами гальмується надходження кальцію в клітини та його зв'язування з синаптичними мембранами. Одночасно активізується функція каналів калію, що викликає процес деполяризації.
На початкових стадіях онтогенезу морфін поряд з високою токсичністю (через несформований гематоенцефалічний бар'єр), має слабкий болезаспокійливий ефект. Не виражена його стимулююча дія на кору великого мозку. Ця парадоксальна властивість пов'язана з ще нерозвине-ними у немовлят р.-рецепторами (Г. О. Батрак, О. Т. Зленко, 1976; G. Pasternak, 1980).
Дія морфіну змінюється також у людей похилого віку. Після 60 років спостерігається порушення процесів біотрансформації і значне підвищення концентрації не зв'язаного з білками морфіну у плазмі крові. Тому чутливість цієї групи хворих до анальгетика підвищена.
Введення морфіну відбивається на стані ендокринної системи. Він підвищує виділення вазопресину в надзоровому ядрі гіпоталамуса, що призводить до зниження діурезу. Пригнічується виділення кортикотропіну та гонадотропінів передньої частки гіпофіза. Знижується вміст у плазмі крові та мозку 17-гідрокортикостероїдів, але чутливість органів до дії цих гормонів не порушується. Морфіну властива універсальна антистресова дія. Під впливом морфіну на структури стовбура мозку виникає центральна гіперглікемія.
Морфін сповільнює дихання після короткочасної фази тахіпное. Підвищення його концентрації в організмі призводить до різкого зниження загального об'єму вентиляції, виникнення періодичного дихання і апное. Причина пригнічення дихання пов'язана зі зниженням чутливості інспіраторних невронів до вуглекислоти та аферентних подразнень через вплив на ц-рецептори. Морфін впливає на різні структури стовбура головного мозку. Його дія на ростральну поверхню моста викликає вибіркове пригнічення частоти дихання, на вентральну поверхню довгастого мозку — збільшення частоти дихання при зменшенні дихального об'єму. Клінічний ефект складається з цих двох аспектів дії. Певне значення має вольовий контроль дихання: зберігається належний рівень дихання під впливом сторонньої команди, але без контролю настає апное. Тривалість пригнічення дихання після введення морфіну більша, ніж анальгезуючої дії.
Здатність опіатів сповільнювати дихання можна використовувати у випадках задишки.
Морфін і його аналоги пригнічують кашльовий центр довгастого мозку, тому його призначають у деяких екстремальних ситуаціях (під час легеневої кровотечі, при травмах грудної клітки).
Після введення морфіну та його похід них, особливо внутрішньовенного, розвивається артеріальна гіпотензія, що пов'язана із звільненням гістаміну і зниженням тонусу симпатичної нервової системи. Певне значення має брадикардія, я наслідок збудження блукаючого нерва, ядро якого містить велику кількість ошатних рецепторів. Проте морфін і його похідні не порушують функції міокарда, дещо покращують вінцевий кровообіг, що зумовлює широке застосування їх у кардіальній хірургії.
Морфін викликає розширення судин головного мозку, внаслідок чого підвищується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендують.
Дія морфіну на парасимпатичний відділ автономної частини нервової системи виявляється збудженням окорухового нерва і звуженням зіниць. Це явище зникає при декортикації тварин в експерименті.
Морфін пригнічує функцію травного каналу. Викликає запор внаслідок уповільнення перистальтики і підвищення тонусу сфінктерів: воротаря, ілеоцекального, відхідника. Одночасно посилюються маятникоподібні скорочення кишок. Знижується секреція жовчі та соку підшлункової залози. Можливий спазм стискача загальної жовчної протоки (сфінктера Одді), що призводить до дискінезії жовчних шляхів і печінкової кольки. Внаслідок цього призначення морфіну для усунення болю під час нападу жовчнокам'яної хвороби протипоказано, або його слід поєднувати із введенням атропіну сульфату.
Морфін підвищує тонус м'яза — стискача сечового міхура, що призводить до утрудненого сечовипускання та необхідності катетеризації його, особливо у випадках передозування анальгетика.
Вплив морфіну на акт блювання неоднозначний. У деяких випадках він викликає нудоту і блювання внаслідок активізації хеморецепторів тригерної зони дна четвертого шлуночка і збудження присінково-завиткового органа. Ліжковий режим значно зменшує наявність цих ускладнень. Проте безпосередня дія опіоїдів на блювотний центр має гальмівний ефект, при певній концентрації морфіну цей вплив переважає подразнення хеморецепторів тригерної зони. Блювотний рефлекс слабшає після повторного введення морфіну. У випадках введення великих доз, як, наприклад, у кардіальній хірургії, цей симптомокомплекс трапляється дуже рідко.
Етилморфіну гідрохлорид (діонін) за фармакологічними властивостями нагадує кодеїн. Він має незначну болезаспокійливу дію, ейфорію в терапевтичних дозах не викликає. Призначають як протикашльовий засіб. Розчини застосовують в офтальмології при іридоцикліті: підсилює судинну реакцію і сприяє розсмоктуванню сполучної тканини рогівки ока.
Серед похідних фенілпіперидину найбільшої уваги заслуговують промедол (ме-перидин) і фентаніл.
Промедол є аналогом меперидину. Анальгезуюча активність його у 5-6 разів менша, ніж морфіну. Пригнічує дихальний центр. Толерантність і залежність розвиваються повільніше, ніж у морфіну. Має значну спазмолітичну дію. Мало токсичний для дітей раннього віку, безпечний для вагітних жінок, оскільки майже не проникає крізь плацентарний бар'єр. Позитивна властивість промедолу — досить висока анальгетична ефективність на початкових стадіях онтогенетичного розвитку, що, можливо, зумовлено дією на підкіркові структури.
Фентаніл є анальгетиком короткочасної дії. Ефект починається через 2-3 хв після внутрішньовенного введення і триває 30-40 хв. За силою анальгетичної дії у 100 разів перевершує морфін. Викликає значне пригнічення дихання, іноді навіть апное. Може спричинити спазм бронхіальної мускулатури, ригідність м'язів грудної клітки і кінцівок, синусну брадикардію.
Призначається для невролептанальгезії у поєднанні з дроперидолом, а також для премедикації, при інфаркті міокарда, травмах.
Раціонально вводити фентаніл під контролем антагоніста (налоксону, налорфі-ну), що усуває побічні ефекти анальгетика. Застосовують також похідні фентані-лу: альфентаніл, суфентаніл, лор-фентаніл. (Останній має більш тривалу дію).
Антагоністи морфіну та його аналогів — налоксон (наркан), налтрексон — повністю усувають побічну дію анальгетиків, є ефективними антитоксичними речовинами (антидотами).
Значний інтерес викликає група синергоантагоністів, часткових антагоністів морфіну, що застосовують у медичній практиці.
Налорфіну гідрохлорид має переважну антагоністичну дію, проте він також здатний підвищувати поріг больового відчуття. Негативною властивістю його є психотоміметична дія — здатність викликати психічні розлади, навіть галюцинації, що обмежує застосування препарату для анальгезії.
До синергоантагоністів належать також такі перспективні лікарські засоби, як пентазоцин, бупренорфін, налбуфін, бутор-фанол.
Пентазоцин — похідна сполука бензоморфану. Діє переважно на к-рецептори. За анальгетичною дією у 3-6 разів поступається перед морфіном, викликає аналогічне за силою пригнічення дихання. Має здатність підвищувати артеріальний тиск внаслідок підвищення тонусу симпатичної нервової системи. Викликає тахікардію, погіршує вінцевий кровообіг. Перевагою пентазоцину є слабке проникнення крізь плаценту, що дає змогу застосовувати його в акушерській практиці. Сприятливо діє на організм дитини; поєднує досить ефективну анальгезію з незначною токсичністю.
Бупренорфін (норфін) має високий афінітет до ц- та к-опіатних рецепторів. Наявність бутильного радикалу в положенні С-7 надає йому схожості з енкефалінами. Має досить тривалу болезаспокійливу дію. Сила анальгетичної дії наближається до фентанілу. Пригнічує дихання, викликає іноді нудоту, блювання, сонливість.
Буторфанол (стадол). Належить до групи агоністів-антагоністів. Стимулює к- і блокує ц-рецептори. За інтенсивністю і тривалістю анальгетичної дії подібний до морфіну, але меншою мірою пригнічує дихання, має менший наркогенний потенціал.
Трамадол (трамал) — похідна фенан-трену. За анальгетичним ефектом у 5-10 разів слабший за морфін, анальгезія настає швидко і триває близько 9 год. У терапевтичній дозі не пригнічує дихання, не має негативного впливу на кровообіг. Як побічна дія може бути нудота, блювання, пригнічення дихання.
Вибір оптимального для кожної особи засобу визначається його фармакодинамікою, фармакокінетикою, а також обов'язковим урахуванням особливостей організму.
Показання. Внаслідок значних побічних ефектів показання до призначення морфіну та його аналогів досить обмежені. Це інтенсивний біль, пов'язаний з тяжкими травмами, хірургічним втручанням, неоперабельною злоякісною пухлиною, їх також призначають для премедикації перед наркозом, особливо в кардіальній хірургії. Морфін застосовують також як протишоковий засіб.
Кодеїн та етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Якщо кашель супроводжується кровотечею і становить загрозу для життя, показаний морфін, що має сильний гальмівний вплив на кашльовий центр.
Протипоказання: черепно-мозкова травма (підвищує внутрішньочерепний тиск); у педіатричній практиці: висока токсичність (вводять промедол, фентаніл, пентазоцин).
Побічна дія. Негативний вплив морфіну на дихання, травний канал, артеріальний тиск обмежує в деяких випадках його застосування як анальгетика.
При систематичному введенні морфіну розвивається зниження чутливості-толерантність. При цьому ефект морфіну вимагає постійного підвищення дози, іноді у 100 раз перевищує терапевтичну. Механізм толерантності зумовлений з нами на пострецепторних етапах біохімічних процесів, що викликані активаціє опіоїдних рецепторів, ГТФ і поєднання з N-3-протеїном, що стимулює активніс аденілатциклази. Тобто при толерантності порушується трансляція сигналу від рецептора до ефектора. Певне значення має зниження рівня морфіноподібних невропептидів, що пов'язано з окупацією опіатних рецепторів морфіном.
Найпідступнішою властивістю морфіну є розвиток морфінізму — хронічного отруєння, що зумовлено поєднанням психічної, фізичної залежності і толерантності. Емоційно позитивна дія морфіну є підґрунтям психічної залежності, хворобливої пристрасті.
Морфінізм призводить до тяжких порушень психічного стану, руйнування особистості. Ін'єкції морфіну часто виконуються в нестерильних умовах, внаслідок чого з'являються абсцеси і флегмони. Спостерігаються вегетативні розлади. Знижується рефлекторна збудливість: Хода стає млявою, розвивається інсомнія (безсоння), імпотенція, тяжке виснаження.
Лікування і прогноз при морфінізмі ускладнюються тяжким станом абстиненції (синдром утримання), що виникає після спроби відмовитися від введення морфіну або обмежити його кількість. З'являється серцебиття, пітливість, чхання, кашель, підвищується температура тіла, стає хрипким голос, непевною — хода. Загострюються хронічні захворювання (бронхіальна астма, невралгія). Порушується апетит, з'являється блювання, пронос, біль у животі. Хворий худне, стає неспокійним, кричить, стогне, бігає по кімнаті, благає ввести йому морфін. Іноді розвивається загрозливий стан колапсу, що може закінчитись летально. Розвивається потяг до введення лікарських засобів, з'являється агресивність. Лікування хворих на морфінізм малоефективне. Воно складається з психотропних засобів, введення лікарських засобів, що сприяють зменшенню явищ абстиненції (транквілізатори, клофелін, загальнозміцнювальні засоби). Після лікування в 65 % випадків через деякий час настає рецидив.
Одна з причин пристрасті й абстиненції полягає у зменшенні вмісту енкефалі-нів і ендорфінів у головному мозку, тобто відбувається механізм негативного зворотного зв'язку: морфін пригнічує звільнення енкефалінів і зникнення їх із синаптичної щілини. Тому раптова відміна морфіну призводить до дефіциту енкефалінів, не компенсованого введенням екзогенного ліганда. Симптоми хвороби припиняються після відновлення процесу утворення природного невромодулятора.
Негативні властивості морфіну стимулювали пошуки нових препаратів. Ефективні синтетичні засоби було отримано серед похідних фенантрену, бензоморфану, фенілпіперидину.
Гостре отруєння морфіном відбувається при перевищенні дози, внаслідок нещасного випадку, хворими на наркоманію. Токсичний ефект морфіну настає при парентеральних дозах, що перевищують 120 мг. За особливих умов ( штучна вентиляція легень, оперативне втручання) вводять близько 8 мг/кг анальгетика внутрішньовенно.
Зростання концентрації морфіну в крові викликає подальше гальмування сітчастого утвору. Це призводить до специфічного морфінового сну, що має поверховий характер і наявність яскравих сновидінь. Може розвинутися морфінова кома, що є характерним симптомом гострого отруєння, спостерігається підвищення сухожильних рефлексів (колінного, п'яткового — ахілового).
У високих дозах морфін має пряму дію на центри спинного мозку, а саме на драглисту речовину задніх стовпів. Пригнічення дихального центру Виявляється патологічним періодичним диханням Чейна-Стокса. Знижується артеріальний тиск, розвивається брадикардія, гіпотермія, анурія, міоз.
Невідкладна допомога. Призначають промивання шлунка 0,05 % розчином калію перманганату, що окиснює алкалоїд, вводять вугілля активоване, сорбенти і засоби, що підвищують збудливість дихального центру (інгаляції карбогену — суміші 5-7 % вуглекислоти і 93-95 % кисню, кероване дихання, введення аналептиків). Позитивний вплив мають рефлекторні подразники, що перешкоджають розвитку сопорозного стану (гірчичники, розтирання, холодні обливання). Повторно вводять атропіну сульфат для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи і підвищення збудливості дихального центру.
Найефективнішими засобами лікування при гострому отруєнні морфіном є антагоністи опіоїдної системи налоксон, налтрексон, зокрема часткові антагоністи, наприклад налорфіп
