Фармакологія
3.5.1. Мембраностабілізатори.
Підгрупа іа. Лікарським засобам цієї групи (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід, аймалін, етмозин) властиве зменшення проникності крізь мембрану Na+, уповільнення деполяризації та реполярізації (фаза 0 і IV). Відбуваються зміни електрофізіологічних властивостей серця: пригнічення автоматизму пазухово-передсердного вузла й ектопічного водія ритму; зниження збудливості міокарда і реактивності мембран (мембранодепресивний ефект); збільшення тривалості потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду, пригнічення швидкості проведення збудження. Речовини підгрупи 1а здатні знижувати артеріальний тиск і хвилинний об'єм крові (серцевий викид) — кардіодепресивна дія.
Хінидин — алкалоїд, що міститься у корі хінного дерева. У медичній практиці застосовують хінідину сульфат.
Фармакокінетика. Хінідину сульфат при застосуванні всередину протягом 1,5 — 2 год майже повністю (біодоступність 70 — 80 %) абсорбується у тонкій кишці. Максимальний терапевтичний ефект настає через 1—3 год після прийому і триває 6 —8 год. Т,/2 становить 5 — 6 год; 10 — ЗО % препарату виводиться з сечею в не-зміненому вигляді. Під впливом оксида-зи в печінці хінідин трансформується на монооксихінідин. Препарат має кумулятивні властивості, досить токсичний.
Хінідин випускають також у вигляді лікарської форми подовженої дії.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Хінідин знижує збудливість, зменшує швидкість проведення імпульсу і скоротливість міокарда, пригнічує ектопічну імпульсацію й автоматизм, збільшує ефективний рефрактерний період більшою мірою у передсердях, ніж у шлуночках. Ці ефекти пояснюють пригніченням трансмембранного потоку не тільки Na+, а й Са2+, окисновідновних процесів (чим пояснюється зниження скоротливості міокарда), а також зниженням тонусу п.vagus.
Впливаючи безпосередньо на гладкі м'язи, хінідин зменшує тонус периферичних судин. Препарат також має місцевопо-дразнювальну дію. Резорбтивна дія хінідину — пригнічення функції центральної нервової системи (анальгезуючий і жарознижувальний ефекти), підвищення тонусу міометрія, посилення його скоротливості.
Показання: передсердні порушення ритму (миготлива аритмія); екстрасистолія, профілактика нападів пароксизмальної тахікардії.
Протипоказання: недостатність серця, активний запальний процес у міокарді, повна предсердно-шлуночкова блокада, наявність тромбу в порожнинах передсердь, миготлива аритмія тиротоксичного походження, вагітність.
Хінідин не можна призначати у випадках аритмії, що розвивається внаслідок дигіталіспої інтоксикації.
Побічна дія: диспепсичні явища, запаморочення, порушення зору, артеріальна гіпотензія, тробоцитопенічна пурпура.
Іноді до хінідину можлива ідіосинкразія, тому потрібно визначати чутливість організму до препарату, призначаючи пробну дозу під контролем ЕКГ.
Новокаїнамід (прокаїнамід).
Фармакокінетика. Добре абсорбується в кишках. Абсорбція затримується у хворих на інфаркт міокарда в гострій стадії (у таких випадках новокаїнамід потрібно вводити парентерально). Т1/2 при введенні per os становить 3 — 4 год. Виділяється нирками (60 %), з білками крові зв'язується на 5 %. Метаболізм здійснюється в печінці, продукти розпаду виводяться з сечею. Не кумулює.
Фармакодинаміка. Новокаїнамід, як і хінідин, знижує автоматизм і збудливість міокарда, подовжує ефективний рефрактерний період передсердь і шлуночків, уповільнює провідність на рівні передсердь, передсердно-шлуночкового вузла і шлуночків.
Специфічний ефект пояснюється пригніченням натрієвих каналів. Кальцієві канали блокуються новокаїнамідом меншою мірою, ніж хінідином. Тому препарат менше пригнічує скоротливість міокарда. Має судинорозширювальну (знижує артеріальний тиск), та антихолінесте-разну дію.
Показання: пароксизмальна шлуночкова тахікардія, пароксизми передсердь, миготлива аритмія, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія.
Протипоказання: передсердно-шлуночкова блокада, виражена недостатність серця, артеріальна гіпотензія, порушення функції нирок, печінки, паркінсонізм. Не слід призначати з хінідином, ксикаїном, серцевими глікозидами: можливе пригнічення функцій серця.
Побічна дія: алергічні реакції, нудота, блювання, безсоння, збудження, головний біль, артеріальна гіпотензія, судоми, порушення провідності міокарда, тріпотіння шлуночків.
Дизопірамід (ритмілен, корапейс). Має хінідиноподібну дію. При введенні per os біодоступність становить 85 %, у хворих на інфаркт міокарда вона є зниженою. Т1/2 при ентеральному введенні становить 5 — 6 год. Через нирки виділяється 50 %. Блокує трансмембранні натрієві канали, збільшує рефрактер-ний період, уповільнює передсердно-шлу-ночкову провідність, зменшує автоматизм. Подібно до хінідину і новокаїнаміду, дизопірамід у великих дозах блокує кальцієві канали, зменшуючи хвилинний об'єм крові (серцевий викид) і скоротливість міокарда, понижує артеріальний тиск.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З травного каналу транспортується недостатньо, тому препарат доцільно вводити парентерально. При внутрішньовенному введенні дія починається через 10 —ЗО хв. Максимальний рівень у крові досягається через годину. Зв'язується з білками плазми крові, виводиться нирками у вигляді метаболітів, незначна кількість — у незміненому вигляді.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Аймалін знижує збудливість міокарда, подовжує рефрактерний період, гальмує шлуночкову та передсердно-шлуночкову провідність, пригнічує автоматизм провідників ритму та ектопічних вогнищ автоматизму. Головним механізмом протиаритмічної дії є пригнічення внутрішньошлуночкової провідності, при цьому пригнічується аритмія за механізмом re-entri. Тому препарат знімає шлуночкову аритмію, яка викликає ішемію міокарда. У терапевтичних дозах аймалін незначно знижує скоротливість міокарда та артеріальний тиск.
Показання: шлуночкова аритмія у хворих на інфаркт міокарда, синдром Вольфа — Паркінсона — У айта.
Протипоказання: тяжкі порушення провідності, міокардит, недостатність кровообігу III ст., значна артеріальна гіпотензія.
Побічна дія: загальна слабкість, блювання, нудота, значне зниження артеріального тиску, відчуття жару (при внутрішньовенному введенні).
Раціонально поєднувати з препаратами наперстянки для зменшення їх токсичності.
Етмозин — 2-карбетоксиаміно-10-(3-морфолінопропіоніл)-фенотіазину гідро-хлорид.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується в кишках, біодоступність становить 80 %. Перетворюється в печінці, виводиться переважно нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Етмозин є селективним блокатором натрієвих каналів, знижує збудливість міокарда, пригнічує автоматизм. Розширює вінцеві судини, має спазмолітичну та м-холіноблокуючу дію. Препарат малотоксичний.
Показання: тахіаритмія, екстрасистолія шлуночків і передсердь, фібриляція і тріпотіння передсердь.
Протипоказання: порушення провідності, виразна дисфункція нирок, печінки, артеріальна гіпотензія. Недоцільно поєднувати з інгібіторами МАО та кордіаміном у зв'язку з можливістю виникнення судом.
Побічна дія: біль у животі, запаморочення, зниження артеріального тиску.
Підгрупа 16. Препарати цієї групи (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, дифенін, мексилетин) менше блокують натрієві канали, зменшують проникність мембран електрофізіологічні властивості шлуночків серця. При внутрішньовенному введенні біодоступність дуже низька, тому препарат призначають внутрішньовенно крапельно, повільно (Т1/28 хв).
Показання: екстрасистолія шлуночків, профілактика фібриляції шлуночків, особливо в гострій фазі інфаркту міокарда.
Властивості лідокаїну, тримекаїну.
Мексилетин на відміну від лідокаїну є стійкою сполукою, ефективною при пероральному застосуванні, добре абсорбується. Застосовують при шлуночковій екстрасистолії. Препарат може викликати нудоту, блювання, ністагм, порушення акомодації.
Підгрупа їв. Засоби цієї групи (етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін.) більше, ніж інші мембраностабілізатори блокують Na+, оскільки мають низьку кінетику зв'язування. Знижують збудження в низьких концентраціях. Менше впливають на ре-поляризацію і потенціал дії.
Етацизин за хімічною будовою, як і етмозин, є похідною сполукою фенотіазину.
Фармакодинаміка етацизину аналогічна етмозину. За силою дії значно перевищує етмозин. Є високоефективним протиаритмічним засобом при порушеннях ритму шлуночків серця.
Пропафенон (ритмонорм) — похідна сполука фенілпропіонфенону.
Підвищують проникність мембран для входу і знижують для виходу К+, скорочують потенціал дії. Не змінюють автоматизму і збудливість волокон стимульної (провідної) системи. Пригнічують ектопічні вогнища провідності.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Пропафенон має властивості мембраностабілізатора, Р-адреноблокатора та антагоніста йонів кальцію. Препарат пригнічує автоматизм пазухово-передсердного вузла й ектопічних вузлів. Знижує провідність у передсердно-шлуночковому вузлі, передсердях, шлуночках, подовжує ефективний рефрактерний період у передсердно-шлуночковому вузлі й шлуночках.
Показання: шлуночкова аритмія за неефективності інших засобів.
Протипоказання: кардіогенний шок, недостатність серця, синусова брадикардія, слабкість пазухового вузла, артеріальна гіпотензія, порушення провідності, міастенія, бронхоспазм, обструктивні захворювання легень.
Побічна дія: нудота,блювання, гастроентерит, запор, бронхоспазм, запаморочення, безсоння, агранулоцитоз, анемія, лейкопенія.
Хінидин — алкалоїд, що міститься у корі хінного дерева. У медичній практиці застосовують хінідину сульфат.
Фармакокінетика. Хінідину сульфат при застосуванні всередину протягом 1,5 — 2 год майже повністю (біодоступність 70 — 80 %) абсорбується у тонкій кишці. Максимальний терапевтичний ефект настає через 1—3 год після прийому і триває 6 —8 год. Т,/2 становить 5 — 6 год; 10 — ЗО % препарату виводиться з сечею в не-зміненому вигляді. Під впливом оксида-зи в печінці хінідин трансформується на монооксихінідин. Препарат має кумулятивні властивості, досить токсичний.
Хінідин випускають також у вигляді лікарської форми подовженої дії.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Хінідин знижує збудливість, зменшує швидкість проведення імпульсу і скоротливість міокарда, пригнічує ектопічну імпульсацію й автоматизм, збільшує ефективний рефрактерний період більшою мірою у передсердях, ніж у шлуночках. Ці ефекти пояснюють пригніченням трансмембранного потоку не тільки Na+, а й Са2+, окисновідновних процесів (чим пояснюється зниження скоротливості міокарда), а також зниженням тонусу п.vagus.
Впливаючи безпосередньо на гладкі м'язи, хінідин зменшує тонус периферичних судин. Препарат також має місцевопо-дразнювальну дію. Резорбтивна дія хінідину — пригнічення функції центральної нервової системи (анальгезуючий і жарознижувальний ефекти), підвищення тонусу міометрія, посилення його скоротливості.
Показання: передсердні порушення ритму (миготлива аритмія); екстрасистолія, профілактика нападів пароксизмальної тахікардії.
Протипоказання: недостатність серця, активний запальний процес у міокарді, повна предсердно-шлуночкова блокада, наявність тромбу в порожнинах передсердь, миготлива аритмія тиротоксичного походження, вагітність.
Хінідин не можна призначати у випадках аритмії, що розвивається внаслідок дигіталіспої інтоксикації.
Побічна дія: диспепсичні явища, запаморочення, порушення зору, артеріальна гіпотензія, тробоцитопенічна пурпура.
Новокаїнамід (прокаїнамід).
Фармакокінетика. Добре абсорбується в кишках. Абсорбція затримується у хворих на інфаркт міокарда в гострій стадії (у таких випадках новокаїнамід потрібно вводити парентерально). Т1/2 при введенні per os становить 3 — 4 год. Виділяється нирками (60 %), з білками крові зв'язується на 5 %. Метаболізм здійснюється в печінці, продукти розпаду виводяться з сечею. Не кумулює.
Фармакодинаміка. Новокаїнамід, як і хінідин, знижує автоматизм і збудливість міокарда, подовжує ефективний рефрактерний період передсердь і шлуночків, уповільнює провідність на рівні передсердь, передсердно-шлуночкового вузла і шлуночків.
Специфічний ефект пояснюється пригніченням натрієвих каналів. Кальцієві канали блокуються новокаїнамідом меншою мірою, ніж хінідином. Тому препарат менше пригнічує скоротливість міокарда. Має судинорозширювальну (знижує артеріальний тиск), та антихолінесте-разну дію.
Показання: пароксизмальна шлуночкова тахікардія, пароксизми передсердь, миготлива аритмія, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія.
Протипоказання: передсердно-шлуночкова блокада, виражена недостатність серця, артеріальна гіпотензія, порушення функції нирок, печінки, паркінсонізм. Не слід призначати з хінідином, ксикаїном, серцевими глікозидами: можливе пригнічення функцій серця.
Побічна дія: алергічні реакції, нудота, блювання, безсоння, збудження, головний біль, артеріальна гіпотензія, судоми, порушення провідності міокарда, тріпотіння шлуночків.
Дизопірамід (ритмілен, корапейс). Має хінідиноподібну дію. При введенні per os біодоступність становить 85 %, у хворих на інфаркт міокарда вона є зниженою. Т1/2 при ентеральному введенні становить 5 — 6 год. Через нирки виділяється 50 %. Блокує трансмембранні натрієві канали, збільшує рефрактер-ний період, уповільнює передсердно-шлу-ночкову провідність, зменшує автоматизм. Подібно до хінідину і новокаїнаміду, дизопірамід у великих дозах блокує кальцієві канали, зменшуючи хвилинний об'єм крові (серцевий викид) і скоротливість міокарда, понижує артеріальний тиск.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З травного каналу транспортується недостатньо, тому препарат доцільно вводити парентерально. При внутрішньовенному введенні дія починається через 10 —ЗО хв. Максимальний рівень у крові досягається через годину. Зв'язується з білками плазми крові, виводиться нирками у вигляді метаболітів, незначна кількість — у незміненому вигляді.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Аймалін знижує збудливість міокарда, подовжує рефрактерний період, гальмує шлуночкову та передсердно-шлуночкову провідність, пригнічує автоматизм провідників ритму та ектопічних вогнищ автоматизму. Головним механізмом протиаритмічної дії є пригнічення внутрішньошлуночкової провідності, при цьому пригнічується аритмія за механізмом re-entri. Тому препарат знімає шлуночкову аритмію, яка викликає ішемію міокарда. У терапевтичних дозах аймалін незначно знижує скоротливість міокарда та артеріальний тиск.
Показання: шлуночкова аритмія у хворих на інфаркт міокарда, синдром Вольфа — Паркінсона — У айта.
Протипоказання: тяжкі порушення провідності, міокардит, недостатність кровообігу III ст., значна артеріальна гіпотензія.
Побічна дія: загальна слабкість, блювання, нудота, значне зниження артеріального тиску, відчуття жару (при внутрішньовенному введенні).
Раціонально поєднувати з препаратами наперстянки для зменшення їх токсичності.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується в кишках, біодоступність становить 80 %. Перетворюється в печінці, виводиться переважно нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Етмозин є селективним блокатором натрієвих каналів, знижує збудливість міокарда, пригнічує автоматизм. Розширює вінцеві судини, має спазмолітичну та м-холіноблокуючу дію. Препарат малотоксичний.
Показання: тахіаритмія, екстрасистолія шлуночків і передсердь, фібриляція і тріпотіння передсердь.
Протипоказання: порушення провідності, виразна дисфункція нирок, печінки, артеріальна гіпотензія. Недоцільно поєднувати з інгібіторами МАО та кордіаміном у зв'язку з можливістю виникнення судом.
Побічна дія: біль у животі, запаморочення, зниження артеріального тиску.
Підгрупа 16. Препарати цієї групи (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, дифенін, мексилетин) менше блокують натрієві канали, зменшують проникність мембран електрофізіологічні властивості шлуночків серця. При внутрішньовенному введенні біодоступність дуже низька, тому препарат призначають внутрішньовенно крапельно, повільно (Т1/28 хв).
Показання: екстрасистолія шлуночків, профілактика фібриляції шлуночків, особливо в гострій фазі інфаркту міокарда.
Властивості лідокаїну, тримекаїну.
Мексилетин на відміну від лідокаїну є стійкою сполукою, ефективною при пероральному застосуванні, добре абсорбується. Застосовують при шлуночковій екстрасистолії. Препарат може викликати нудоту, блювання, ністагм, порушення акомодації.
Підгрупа їв. Засоби цієї групи (етацизин, пропафенон, флекаїнід та ін.) більше, ніж інші мембраностабілізатори блокують Na+, оскільки мають низьку кінетику зв'язування. Знижують збудження в низьких концентраціях. Менше впливають на ре-поляризацію і потенціал дії.
Етацизин за хімічною будовою, як і етмозин, є похідною сполукою фенотіазину.
Фармакодинаміка етацизину аналогічна етмозину. За силою дії значно перевищує етмозин. Є високоефективним протиаритмічним засобом при порушеннях ритму шлуночків серця.
Пропафенон (ритмонорм) — похідна сполука фенілпропіонфенону.
Підвищують проникність мембран для входу і знижують для виходу К+, скорочують потенціал дії. Не змінюють автоматизму і збудливість волокон стимульної (провідної) системи. Пригнічують ектопічні вогнища провідності.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Пропафенон має властивості мембраностабілізатора, Р-адреноблокатора та антагоніста йонів кальцію. Препарат пригнічує автоматизм пазухово-передсердного вузла й ектопічних вузлів. Знижує провідність у передсердно-шлуночковому вузлі, передсердях, шлуночках, подовжує ефективний рефрактерний період у передсердно-шлуночковому вузлі й шлуночках.
Показання: шлуночкова аритмія за неефективності інших засобів.
Протипоказання: кардіогенний шок, недостатність серця, синусова брадикардія, слабкість пазухового вузла, артеріальна гіпотензія, порушення провідності, міастенія, бронхоспазм, обструктивні захворювання легень.
Побічна дія: нудота,блювання, гастроентерит, запор, бронхоспазм, запаморочення, безсоння, агранулоцитоз, анемія, лейкопенія.
