Фармакологія
3.7. Засоби, що регулюють кровообіг головного мозку.
До цієї групи належать засоби з різними механізмами дії, які нормалізують кро-возабезпечення й усувають гіпоксію тканин головного мозку.
Порушення кровообігу головного мозку є однією з найбільш важливих медичних і соціальних проблем, оскільки зумовлює високу захворюваність, інвалідність і летальність.
Розрізняють початкові ознаки недостатності мозкового кровообігу, дисциркуляторцу енцефа-лопатію, тимчасові порушення, ішемічний інсульт (тролботичний і нетромботичний інфаркт мозку).
Найчастішими причинами недостатності мозкового кровообігу є атеросклероз судин головного мозку і артеріальна гіпертензія. При цьому розвиваються органічні зміни в судинах, знижується їх еластичність, підвищується судинний опір, зменшується мозковий кровообіг, порушується ауторегуляція кровообігу головного мозку.
У зв'язку з цим, призначаючи антитіпер-тензивні засоби, потрібно враховувати їх вплив на кровозабезпечення мозку. Наприклад, Р-адреноблокатори, симпатоліти-ки, а також клонідин знижують хвилинний об'єм серця. А судинорозширювальні засоби значно зменшують загальний периферичний судинний опір і можуть призвести до зниження мозкового кровообігу і розвитку синдрому обкрадання.
Антигіпертензивні засоби особливо обережно слід призначати хворим літнього віку, у яких внаслідок атеросклеротичних змін стінки судин звужується діапазон їх пристосувальних реакцій і підвищується ризик ішемії мозку при зниженні системного артеріального тиску. Тому таким хворим застосовувати препарати, які викликають ортостатичну артеріальну гіпотензію (гангліоблокатори, симпатолітики), протипоказано. Профілактичне і лікувальне застосування лікарських засобів при судинній патології мозку спрямоване на відновлення його кровозабезпечення й усунення метаболічних порушень, нормалізацію реологічних властивостей крові.
До засобів, які використовують при недостатності кровопостачання мозку, належать представники різних фармакологічних груп: міотропні, судинорозширювальні, антагоністи кальцію, антиадренергічні засоби, ангіопротектори, антигіпоксанти, що покращують реологічні властивості крові та ін.
Класифікація. Засоби, що нормалізують мозковий кровообіг і усувають наслідки його порушення, поділяють на такі групи:
1. Антитромболітичні засоби:
1) антиагреганти (кислота ацетилсаліцилова);
2) антикоагулянти (гепарин, фраксипа-рин);
3) фібринолітики (стрептоліаза, акти-лізе).
2. Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова).
3. Блокатори кальцієвих каналів (ні-модипін, цинаризин).
4. Метилксантини (еуфілін, пентокси-філін, інстенон) та інші міотропні засоби (папаверин, но-шпа, дибазол).
5. Препарати барвінку малого (вінпо-цетин).
6. Похідні алкалоїдів маткових ріжок (ніцерголін, дигідроерготамін, дигідроер-готоксин).
7. Ноотропні засоби (аміналон, піраце-там, пікамілон).
8. Білкові гідролізати (церебролізин, актовегін, солкосерил).
Для нормалізації кровозабезпечення мозку призначають судинорозширювальні засоби, які впливають на різні механізми регуляції судинного тонусу. Лікувальний ефект їх пов'язаний з поліпшенням кровозабезпечення зони ішемії і насиченням мозкової тканини киснем. При порушеннях мозкового кровообігу недоцільно застосовувати ті засоби, що не мають вибіркового впливу на судини мозку, з таких причин:
1. Міотропні судинорозширювальні засоби (папаверин, но-шпа, дибазол, діазоксид та ін.) викликають розширення не тільки мозкових, а й периферичних судин, що призводять до зниження системного артеріального тиску. В умовах ішемії мозку і зниження компенсаторних реакцій мозкових судин це може призвести до поглиблення гіпоксії мозкової тканини і прогресування ішемії у мозку.
2. У зоні гіпоксії локальна ауторегуля-ція кровообігу порушена, і судини слабко реагують на судинорозширювальні засоби. Тому розширюються судини переважно в неішемізованих ділянках мозку, перерозподіл кровообігу відбувається на їх користь, що призводить до розвитку синдрому обкрадання (зони ішемії).
3. Велика частина судинорозширювальних засобів зменшує тонус не тільки артерій, а й вен, внаслідок чого порушується відплив крові з порожнини черепа, підвищується внутрішньочерепний тиск і виникає небезпека розвитку набряку мозку. Крім того, розширення судин мозку є короткочасним.
4. Призначаючи судинорозширювальні засоби, слід враховувати морфофункціо-нальні зміни судин мозку, а саме стеноз магістральних артерій, що є одним з найважливіших чинників порушення кровообігу головного мозку. На фоні стенозу внутрішніх сонних артерій розвивається компенсаторне розширення судин дистальної стенозованої ділянки, внаслідок чого їх розширення під впливом судинорозширювальних засобів не відбувається, і зниження системного артеріального тиску супроводжується зменшенням мозкового кровотоку.
Розрізняють два варіанти гострого порушення мозкового кровообігу: ішемічний (тромботич-ний, післятромботичний, емболічний) і геморагічний. Ішемічний інсульт розвивається внаслідок тромбозу і зміни функціонального стану судин. Причиною оклюзії судин вважають атеросклероз, облітеруючий тромбофлебіт, ендартерит, се-нільпий васкуліт тощо. У ділянці стенозу утворюються сприятливі гемодинамічні умови для агрегації клітин крові і підвищення виходу з них біологічно активних речовин. Геморагічний інсульт розвивається внаслідок розриву судин або еритродіапедезу, коли відбувається коливання артеріального тиску і зміни функціонального стану судин.
При тромботичній формі ішемічного інсульту застосовують такі засоби.
Гепарин, який завдяки негативно зарядженим групам з'єднується з позитивно зарядженими аміногрупами в молекулі антитромбіну III, підвищує реактивність специфічних аргінілових груп антитромбіну III, що взаємодіє з активними центрами серинових протеаз (Па, ІХа, Ха, ХІа та XII факторів), пригнічує їх активність в утворенні фібринових тромбів. Гепарин також підвищує активність фібринолітич-ної системи за рахунок утворення комплексів з антиплазміном. Гепарин надає негативного заряду поверхні ендотелію судин і тромбоцитів, запобігає адгезії, агрегації, вивільненню факторів агрегації.
Кислота ацетилсаліцилова має ан-тиагрегаційний вплив — пригнічує активність циклооксигеназ, порушує біосинтез, вивільнення, метаболізм простагландинів. Зменшує утворення у тромбоцитах тромбо-ксану А2, який є активним проагрегаційним фактором, а також порушує в печінці актирозплавленню фібринового тромбу, процесам фібринолізу.
Інгібітор фібринолізу кислота амінокапронова взаємодіє з плазміногеном і плазміном, пригнічує їх активність, зберігає молекулу фібрину.
Регуляція судинного тонусу й активності тромбоцитів залежить від збалансованого надходження всередину клітини Са2+. Надмірне надходження кальцію через канали клітинних мембран лежить в основі спастичного скорочення гладких м'язів стінки судин. Тому в останні роки при ішемії мозку великого значення надають антагоністам кальцію (німодипін, цинаризин, фенігідин, сензит та ін.). Завдяки блокаді кальцієвих каналів L-типу мембран зменшується надходження Са2+ всередину гладком'язових клітин і тромбоцитів. Ці засоби регулюють тонус судин, запобігають їх спазму, збільшують мозковий кровотік, внаслідок чого знижується ступінь гіпоксії, нормалізуються післяішемічні розлади у тканинах. Тонус судин зберігається завдяки антиагре-гантним ефектам деяких антагоністів кальцію — вибірково в системі мозкового кровообігу.
Цинаризин (стугерон - N-бензидрил-N-трянс-цинамоїл-пиперазин) є похідним піперазину, належить до групи антагоністів кальцію.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм судинорозширювальної дії цинаризину пов'язують з блокадою надходження кальцію через повільні кальцієві канали усередину гладком'язових клітин, внаслідок чого вміст кальцію в них зменшується.
Цинаризин зменшує спазм судин головного мозку, зменшує їх реакцію на ещв> генні спазмогенні речовини (ангіотензин, норадреналін, простагландин F2a та ін.), зменшує агрегацію тромбоцитів. Має антигістамінну дію і знижує збудження присінкового апарату. На судини мозку цинаризин впливає вибірково, тому не викликає зниження системного артеріального тиску.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Цинаризин добре абсорбується в кишках, виводиться нирками у вигляді метаболітів.
Показання: порушення мозкового кровообігу, що пов'язані з атеросклерозом судин мозку, гіпертензивною хворобою, травмами мозку, мігренню, хворобою Меньєра, морською і повітряною хворобами, порушення периферичного кровообігу, алергічні захворювання.
Цинаризин призначають усередину курсами від кількох тижнів до кількох місяців. Хворі переносять препарат добре.
Побічна дія: сонливість, сухість у роті, диспепсичні явища.
Сензит (фендиліну гідрохлорид -N-(2-бензгідрил-етил-]М-1-фенілетил)-аміну гідрохлорид) є похідним фенілалкіла-мінів.
Показання: гостра і хронічна ішемія мозку переважно спастичного типу, порушення вінцевого і мозкового кровообігу.
Протипоказання: вагітність, гостра стадія інфаркту міокарда. Препарат не слід призначати одночасно з 3-блокаторами.
Побічна дія: подразнення слизової оболонки шлунка, нудота, головний біль, алергічні реакції.
У лікуванні при судинних захворюваннях мозку, їх профілактиці важливу роль відводять ангіопротекторам — лікарським засобам, які нормалізують метаболічні процеси у стінці судин, запобігають відкладанню ліпідів, складних вуглеводів, фібрину, кальцію, деструкції еластичних волокон, набряку тканин судинної стінки, а також поліпшують мікроциркуляцію.
Ангіопротекторні властивості мають різні лікарські речовини, які можуть пригнічувати утворення ліпідних пероксидів (антиоксиданти), зменшують вміст холестерину у крові (гіполіпідемічні засоби), пригнічують агрегацію тромбоцитів (ан-тиагреганти), нормалізують функцію ендогелію судин.
При ішемії мозку активність антиоксидантної системи організму знижується, підвищується утворення ліпідних пероксидів у клітинах крові, особливо у тромбоцитах, що призводить до ушкодження клітинних мембран, збільшення проникності стінки капілярів і прискорення агрегації тромбоцитів. Властивості антиоксидантів мають вітамінні препарати (токоферолу ацетат, кислота аскорбінова, рутин, флакумін — суміш біофлавоноїдів скумпії, мерицитрину, кверцетину і кемпферолу), екстракт елеутерококу, кислоти ліпоє-ва, глутамінова, ксантинолу нікотинат, пентоксифілін та ін.
Ксантинолу нікотинат (компламін) належить до похідних теофіліну і кислоти нікотинової. Поряд з антиоксидантним ефектом препарат зменшує тонус судин мозку і агрегацію тромбоцитів. Цей ефект пов'язують з пригніченням фосфодіестерази і накопиченням у тканинах цАМФ. Призначають усередину, внутрішньом'язово, внутрішньовенно. Парентерально вводять при гострих порушеннях мозкового кровообігу ішемічного типу. Внутрішньовенно вводять дуже повільно або крапельно, попередньо розчинивши у 5 % розчині глюкози. Хворий при цьому повинен лежати.
Побічна дія: почервоніння шкіри лиця й шиї, слабкість, запаморочення, відчуття тиску в голові.
Протипоказання: інфаркт міокарда в гострій стадії, тяжка недостатність серця, кровотеча; перші 12 тижнів вагітності; не слід вводити разом з антигіпер-тензивними засобами.
Пентоксифілін (трентал, агапурин) належать до похідних метилксантину і за хімічною структурою наближається до теоброміну.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії пов'язаний з пригніченням фосфодіестерази і накопиченням у тканинах цАМФ. Розширює судини, гальмує агрегацію тромбоцитів, зменшує в'язкість крові, внаслідок чого збільшується кровообіг і постачання тканин киснем.
Показання: порушення мозкового і периферичного кровообігу атеросклеротичного і спастичного походження, судинна патологія очного дна, зокрема діабетична ангіопатія.
Хворим з хронічними порушеннями кровообігу пентоксифілін призначають усередину протягом 2 — 3 тижнів і більше, а з гострими (ішемічний інсульт) — внутрішньовенно або внутрішньом'язово.
Побічна дія: диспепсичні явища, почервоніння лиця при ентеральному введені, слабкість, запаморочення, зниження артеріального тиску — при парентеральному.
Протипоказання: такі самі, як для ксантинолу нікотинату.
До препаратів барвінку малого належить вінпоцетин (кавінтон), вінкамін (девінкан). Вінкамін є алкалоїдом барвінку малого, а вінпоцетин — напівсинтетичний алкалоїд вінкаміну.
Кавінтон є похідним індолу і за хімічною структурою наближається до девінкану — алкалоїду барвінка малого.
Фармакодинаміка. Механізм судинорозширювальної та антиагрегантної дії кавінтону подібний до механізму дії пентоксифіліну. Кавінтон пригнічує фос-фодіестеразу — фермент, який каталізує перетворення цАМФ на 3,5-АМФ. Накопичення цАМФ і АТФ у тканинах викликає зниження тонусу стінки судин, зниження агрегації тромбоцитів, підвищення еластичності еритроцитів. Під впливом кавінтону поліпшується мозковий кровообіг, мікроциркуляція, усувається гіпоксія мозкової тканини. Важливою властивістю кавінтону є здатність збільшувати вміст катехоламінів у мозковій тканині, синтез яких порушується при атеросклеротичному ушкодженні судин. Препарат вигідно відрізняється від симпатолітиків.
Показання: неврологічні і психічні порушення, зумовлені недостатністю мозкового кровообігу на фоні атеросклерозу судин, після перенесеного інсульту, гіпер-тензивна енцефалопатія, атеросклеротичне ушкодження судин очей і т. д.
Побічна дія: зниження артеріального тиску, тахікардія, відчуття жару, гіперемія лиця, запаморочення, аритмії.
До похідних алкалоїдів маткових ріжок належить ніцерголін (серміон), дигідроєр-готоксин (редергін).
Ніцерголін має а-адреноблокуючу дію. Наявність у хімічній структурі ніцер-голіну кислоти нікотинової забезпечує додатковий спазмолітичний вплив препарату на судини. Зменшення опору судин мозку зумовлює поліпшення артеріального кровообігу, постачання кисню і глюкози тканинам мозку, посилення біосинтезу білків, нормалізацію балансу невропептидів, зменшення агрегації тромбоцитів.
Дигідроерготоксин за фармакодина-мікою близький до ніцерголіну.
Для поліпшення реологічних властивостей крові при порушенні мозкового кровообігу призначають реополіглюкін, для якого властива антиагрегантна, антикоагу-лянтна та гемодинамічна дія, внаслідок чого покращується мікроциркуляція і забезпечення тканин киснем.
До ангіпротекторів, що діють переважно на ендотелій судин, належать пармі-дин, етамзилат, добезилат та ін. Вони мають антиагрегантну активність.
Серед гострих мозкових судинних порушень особливу небезпеку становить геморагічний інсульт, що є причиною високої летальності, особливо протягом перших годин. Провідна роль у патогенезі цього стану належить кисневій недостатності мозкової тканини і порушенню енергетичного метаболізму, насамперед оксидного фосфорування, що є головним джерелом енергії для клітин. Тому боротьба з гіпоксією і нормалізація окисних процесів є найбільш перспективними напрямками захисту мозку від ішемічних ушкоджень.
Для цього використовують антигіпок-санти— речовини, які зменшують явища гіпоксії.
Представником антигіпоксантів є натрію оксибутират. У седативній і снодійній дозах препарат збільшує кровопостачання мозку, утилізацію кисню мозковою тканиною, зменшує утворення молочної кислоти в зоні ішемії, підвищує стійкість невронів до гіпоксії.
Для боротьби з гіпоксією і післяішеміч-ними порушеннями мозку широко використовують також ноотропні засоби, що є похідними уаміномасляної кислоти — ГАМК (аміналон, пірацетам, фені-бут, пікамілон та ін.). ГАМК виконує функцію гальмівного медіатора. Тому похідні ГАМК поряд з високою біологічною активністю мають низьку токсичність, їх можна використовувати для тривалих курсів лікування. Крім впливу на метаболічні взагалі й конкретні біоенергетичні процеси у нервовій клітині ноотропні засоби підвищують мозковий кровообіг і мають виразну антигіпоксичну здатність, знижуючи функціональну активність невронів та їх потребу в кисні. Поліпшення мозкового кровообігу під впливом ноотропних засобів є особливо виразним в ділянках ішемії мозку за рахунок прямого релак-суючого впливу на судини, а також розширення резервних капілярів. Внаслідок цього підвищується стійкість нервових клітин в умовах ішемії та гіпоксії, прискорюється відновлення порушених функцій мозку. Захисна дія похідних ГАМК зростає при їх поєднанні з засобами, що стимулюють метаболічні процеси (АТФ, креатинфосфат, натрію сукцинат та ін.).
Пікамілон (N-нікотиноїл-ГАМК натрієва сіль) є похідною ГАМК і кислоти нікотинової.
^NH—СН2—СН2—СН2 — COONa
Фармакодинаміка. Поєднує в собі властивості транквілізатора без седативного ефекту і міорелаксанта з виразним вибірковим впливом на судини мозку. Чинить ноотропний вплив зі стимулюючим ефектом на функції головного мозку.
Механізм дії пікамілону зумовлений взаємодією з ГАМК-рецепторами. Під впливом пікамілону мозковий кровообіг підвищується більшою мірою, ніж після введення аміналону, кислоти нікотинової, цинаризину, міотропних судинорозширювальних та ос-адреноблокаторів. Препарат знижує неврогенний спазм судин і відновлює мозкову гемодинаміку, сприятливо впливає на метаболізм мозку, відновлює фізичну й розумову працездатність у піс-ляішемічному періоді, в разі перевтомлення, після психоемоційного стресу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Пікамілон швидко абсорбується з кишок. При введенні всередину біодоступність його становить понад 50 %, внутрішньом'язово — близько 90 %. Пікамілон легко проникає крізь ГЕБ і накопичується в мозковій тканині та скелетних м'язах більшою мірою, ніж ГАМК. Препарат стійкий до впливу протеаз печінки, кишок і мозку. Біотрансфор-мація відбувається за допомогою мікрофлори кишок. Метаболіти виводяться переважно через нирки. За перші 3 год виводиться з організму 40 — 80 % введеної дози.
Показання: як ноотропний та судинорозширювальний засіб при гострих і хронічних порушеннях мозкового кровообігу, дистонії (легкій та середньої тяжкості перебігу), а також як транквілізатор при невротичних і неврозоподібних станах, астенії, депресії, для відновлення працездатності після напруженої роботи в екстремальних умовах.
Побічна дія: відчуття тривоги, запаморочення, головний біль, алергічні реакції.
Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання нирок.
Білкові гідролізати— церебролізин, актовегін, солкосерил — проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і безпосередньо надходять до нервових клітин, стимулюють реваскуляризацію іічемізованих тканин. Певне значення має також їх властивість підвищувати ефек ивність енергетичного метаболізму мозк , поліпшувати внутрішньоклітинний транспорт глюкози і синтез білку. Захист невронів від ушкодження під впливом гідролізатів пов'язаний з мембра-ностабілізуючою дією, антиоксидантним ефектом, а також із захистом невронів від ушкоджувальної невротоксичної дії амінокислот (глутамату, аспартату).
Поширеною формою порушення циркуляції мозкового кровообігу, особливо у жінок, є мігрень.
Основним патогенетичним чинником цієї недуги вважають порушення регуляції тонусу судин у басейнах зовнішньої і внутрішньої сонних артерій, що зумовлено дисфукцією автономної нервової системи. У хворих на мігрень спостерігається гіперактивність симпатоадреналової системи і підвищення чутливості адренорецепторів мозкових судин до судиноактивних речовин. Важливу роль відводять також порушенню обміну невротрансмітерів і гормонів (пролактину, тиротропіну, статевих гормонів). Головним чинником нападів мігрені є психоемоційні перевантаження (стрес).
У зв'язку з цим профілактика нападів мігрені і лікування мають бути комплексними. Застосовують засоби: адрено-блокатори (дигідроерготамін, дигідроерготоксин, анаприлін); транквілізатори (мазепам, сибазон, хлозепід); судинорозширювальні (кавінтон, ксантинолу нікотинат, цинаризин та ін.); ноотропні (аміналон, пірацетам, пікамілон); ненаркотичні анальгетики (анальгін, парацетамол); протигістамінні (димедрол, супрастин та ін.), в тому числі з серотоніновою активністю (диметон, перитол та ін.).
Найкращий ефект досягається за умови тривалих (1 — 1,5 міс.) курсів лікування.
Для профілактики і лікування нападів мігрені застосовують також селективні агоністи 5-НТ,-рецепторів серотоніну (суматриптан, імігран та ін.).
Засоби, що регулюють кровообіг головного мозку.
Назва.
Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Цинаризин
Cinnarazinum
Сензит
Sensit
Ксантинолу
нікотинат
Xantinoli
nicotinas
Пентоксифілін
Pentoxyphillinum
Кавінтон Cavinton
Пармідин Parmidinum Пікамілон Picamilonum
Таблетки по 0,025. Усередину по 1 табл. З рази на день Драже по 0,05 г.
Усередину по 1 драже 3 рази на добу
Драже по 0,15; 0,3 г; в ампулах по 2 мл 15 % і 10 мл 15 % розчину. Усередину по 1 драже 3 рази на добу; внутрішньом'язопо по 0,3; внутрішньовенно (дуже повільно) — 0,3; внутрішньовенно крапельно — 1,5 г
Драже по 0,1 г; в ампулах по 5 мл 2 % розчину.
Усередину по 1 драже 1—2 рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,1 г;
внутрішньоартеріально 0,1 —0,3 г
Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 5 мл 0,5 % розчину.
Усередину по 1—2 табл. З рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,01 —
0,02 г в 500—1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду
Таблетки по 0,25 г.
Усередину по 1 табл. 3 — 4 рази на добу
Таблетки по 0,01; 0,02; 0,05 г.
Усередину по 0,01 —0,5 г 3 —6 разів на день.
У процесі еволюції в живому організмі склалися регуляційні системи, які підтримують на сталому рівні осмолярність і об'єм позаклітинної рідини, що становить внутрішнє середовище, в якому функціонують клітини організму.
Істотне значення в регуляції водно-сольової рівноваги належить ниркам, які перебувають під контролем нервової системи, гормональних і гуморальних чинників. Серед них суттєве значення належить вазопресину (антидіуретичному гормону), який надходить у кров з неврогіпофіза при зменшенні об'єму крові й зростанні її осмолярності, та альдостерону (гормону кіркового шару надниркових залоз), секреція якого також збільшується при зменшенні об'єму крові. Це призводить до затримки нирками води і натрію — основного електроліту, який зумовлює осмотичний тиск позаклітинної рідини. У свою чергу, при збільшенні об'єму циркулюючої крові й позаклітинної рідини у кров надходить натрійуретичний гормон, який підвищує екскрецію нирками натрію і води. При порушенні регуляції водно-сольового обміну виникає дизгідрія і дизйонія, тобто змінюється вміст води і йонів у тканинах організму.
Для нормалізації водно-сольового гомеостазу в разі збільшення в організмі вмісту солей і води, що супроводжується набряками, асцитом (недостатність серця, захворювання нирок, печінки та ін.), у клініці широко застосовують сечогінні, або діуретичні, засоби. їх також призначають як засоби дегідратаційної терапії при набряку легень, мозку, у комплексній терапії хворим на гіпертензивну хворобу, при глаукомі, епілепсії, для форсованого діурезу при отруєннях, інтоксикації.
Порушення кровообігу головного мозку є однією з найбільш важливих медичних і соціальних проблем, оскільки зумовлює високу захворюваність, інвалідність і летальність.
Розрізняють початкові ознаки недостатності мозкового кровообігу, дисциркуляторцу енцефа-лопатію, тимчасові порушення, ішемічний інсульт (тролботичний і нетромботичний інфаркт мозку).
Найчастішими причинами недостатності мозкового кровообігу є атеросклероз судин головного мозку і артеріальна гіпертензія. При цьому розвиваються органічні зміни в судинах, знижується їх еластичність, підвищується судинний опір, зменшується мозковий кровообіг, порушується ауторегуляція кровообігу головного мозку.
У зв'язку з цим, призначаючи антитіпер-тензивні засоби, потрібно враховувати їх вплив на кровозабезпечення мозку. Наприклад, Р-адреноблокатори, симпатоліти-ки, а також клонідин знижують хвилинний об'єм серця. А судинорозширювальні засоби значно зменшують загальний периферичний судинний опір і можуть призвести до зниження мозкового кровообігу і розвитку синдрому обкрадання.
Антигіпертензивні засоби особливо обережно слід призначати хворим літнього віку, у яких внаслідок атеросклеротичних змін стінки судин звужується діапазон їх пристосувальних реакцій і підвищується ризик ішемії мозку при зниженні системного артеріального тиску. Тому таким хворим застосовувати препарати, які викликають ортостатичну артеріальну гіпотензію (гангліоблокатори, симпатолітики), протипоказано. Профілактичне і лікувальне застосування лікарських засобів при судинній патології мозку спрямоване на відновлення його кровозабезпечення й усунення метаболічних порушень, нормалізацію реологічних властивостей крові.
До засобів, які використовують при недостатності кровопостачання мозку, належать представники різних фармакологічних груп: міотропні, судинорозширювальні, антагоністи кальцію, антиадренергічні засоби, ангіопротектори, антигіпоксанти, що покращують реологічні властивості крові та ін.
Класифікація. Засоби, що нормалізують мозковий кровообіг і усувають наслідки його порушення, поділяють на такі групи:
1. Антитромболітичні засоби:
1) антиагреганти (кислота ацетилсаліцилова);
3) фібринолітики (стрептоліаза, акти-лізе).
2. Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова).
3. Блокатори кальцієвих каналів (ні-модипін, цинаризин).
4. Метилксантини (еуфілін, пентокси-філін, інстенон) та інші міотропні засоби (папаверин, но-шпа, дибазол).
5. Препарати барвінку малого (вінпо-цетин).
6. Похідні алкалоїдів маткових ріжок (ніцерголін, дигідроерготамін, дигідроер-готоксин).
7. Ноотропні засоби (аміналон, піраце-там, пікамілон).
8. Білкові гідролізати (церебролізин, актовегін, солкосерил).
Для нормалізації кровозабезпечення мозку призначають судинорозширювальні засоби, які впливають на різні механізми регуляції судинного тонусу. Лікувальний ефект їх пов'язаний з поліпшенням кровозабезпечення зони ішемії і насиченням мозкової тканини киснем. При порушеннях мозкового кровообігу недоцільно застосовувати ті засоби, що не мають вибіркового впливу на судини мозку, з таких причин:
1. Міотропні судинорозширювальні засоби (папаверин, но-шпа, дибазол, діазоксид та ін.) викликають розширення не тільки мозкових, а й периферичних судин, що призводять до зниження системного артеріального тиску. В умовах ішемії мозку і зниження компенсаторних реакцій мозкових судин це може призвести до поглиблення гіпоксії мозкової тканини і прогресування ішемії у мозку.
2. У зоні гіпоксії локальна ауторегуля-ція кровообігу порушена, і судини слабко реагують на судинорозширювальні засоби. Тому розширюються судини переважно в неішемізованих ділянках мозку, перерозподіл кровообігу відбувається на їх користь, що призводить до розвитку синдрому обкрадання (зони ішемії).
3. Велика частина судинорозширювальних засобів зменшує тонус не тільки артерій, а й вен, внаслідок чого порушується відплив крові з порожнини черепа, підвищується внутрішньочерепний тиск і виникає небезпека розвитку набряку мозку. Крім того, розширення судин мозку є короткочасним.
4. Призначаючи судинорозширювальні засоби, слід враховувати морфофункціо-нальні зміни судин мозку, а саме стеноз магістральних артерій, що є одним з найважливіших чинників порушення кровообігу головного мозку. На фоні стенозу внутрішніх сонних артерій розвивається компенсаторне розширення судин дистальної стенозованої ділянки, внаслідок чого їх розширення під впливом судинорозширювальних засобів не відбувається, і зниження системного артеріального тиску супроводжується зменшенням мозкового кровотоку.
Розрізняють два варіанти гострого порушення мозкового кровообігу: ішемічний (тромботич-ний, післятромботичний, емболічний) і геморагічний. Ішемічний інсульт розвивається внаслідок тромбозу і зміни функціонального стану судин. Причиною оклюзії судин вважають атеросклероз, облітеруючий тромбофлебіт, ендартерит, се-нільпий васкуліт тощо. У ділянці стенозу утворюються сприятливі гемодинамічні умови для агрегації клітин крові і підвищення виходу з них біологічно активних речовин. Геморагічний інсульт розвивається внаслідок розриву судин або еритродіапедезу, коли відбувається коливання артеріального тиску і зміни функціонального стану судин.
Гепарин, який завдяки негативно зарядженим групам з'єднується з позитивно зарядженими аміногрупами в молекулі антитромбіну III, підвищує реактивність специфічних аргінілових груп антитромбіну III, що взаємодіє з активними центрами серинових протеаз (Па, ІХа, Ха, ХІа та XII факторів), пригнічує їх активність в утворенні фібринових тромбів. Гепарин також підвищує активність фібринолітич-ної системи за рахунок утворення комплексів з антиплазміном. Гепарин надає негативного заряду поверхні ендотелію судин і тромбоцитів, запобігає адгезії, агрегації, вивільненню факторів агрегації.
Кислота ацетилсаліцилова має ан-тиагрегаційний вплив — пригнічує активність циклооксигеназ, порушує біосинтез, вивільнення, метаболізм простагландинів. Зменшує утворення у тромбоцитах тромбо-ксану А2, який є активним проагрегаційним фактором, а також порушує в печінці актирозплавленню фібринового тромбу, процесам фібринолізу.
Інгібітор фібринолізу кислота амінокапронова взаємодіє з плазміногеном і плазміном, пригнічує їх активність, зберігає молекулу фібрину.
Регуляція судинного тонусу й активності тромбоцитів залежить від збалансованого надходження всередину клітини Са2+. Надмірне надходження кальцію через канали клітинних мембран лежить в основі спастичного скорочення гладких м'язів стінки судин. Тому в останні роки при ішемії мозку великого значення надають антагоністам кальцію (німодипін, цинаризин, фенігідин, сензит та ін.). Завдяки блокаді кальцієвих каналів L-типу мембран зменшується надходження Са2+ всередину гладком'язових клітин і тромбоцитів. Ці засоби регулюють тонус судин, запобігають їх спазму, збільшують мозковий кровотік, внаслідок чого знижується ступінь гіпоксії, нормалізуються післяішемічні розлади у тканинах. Тонус судин зберігається завдяки антиагре-гантним ефектам деяких антагоністів кальцію — вибірково в системі мозкового кровообігу.
Цинаризин (стугерон - N-бензидрил-N-трянс-цинамоїл-пиперазин) є похідним піперазину, належить до групи антагоністів кальцію.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм судинорозширювальної дії цинаризину пов'язують з блокадою надходження кальцію через повільні кальцієві канали усередину гладком'язових клітин, внаслідок чого вміст кальцію в них зменшується.
Цинаризин зменшує спазм судин головного мозку, зменшує їх реакцію на ещв> генні спазмогенні речовини (ангіотензин, норадреналін, простагландин F2a та ін.), зменшує агрегацію тромбоцитів. Має антигістамінну дію і знижує збудження присінкового апарату. На судини мозку цинаризин впливає вибірково, тому не викликає зниження системного артеріального тиску.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Цинаризин добре абсорбується в кишках, виводиться нирками у вигляді метаболітів.
Показання: порушення мозкового кровообігу, що пов'язані з атеросклерозом судин мозку, гіпертензивною хворобою, травмами мозку, мігренню, хворобою Меньєра, морською і повітряною хворобами, порушення периферичного кровообігу, алергічні захворювання.
Цинаризин призначають усередину курсами від кількох тижнів до кількох місяців. Хворі переносять препарат добре.
Побічна дія: сонливість, сухість у роті, диспепсичні явища.
Сензит (фендиліну гідрохлорид -N-(2-бензгідрил-етил-]М-1-фенілетил)-аміну гідрохлорид) є похідним фенілалкіла-мінів.
Показання: гостра і хронічна ішемія мозку переважно спастичного типу, порушення вінцевого і мозкового кровообігу.
Протипоказання: вагітність, гостра стадія інфаркту міокарда. Препарат не слід призначати одночасно з 3-блокаторами.
Побічна дія: подразнення слизової оболонки шлунка, нудота, головний біль, алергічні реакції.
У лікуванні при судинних захворюваннях мозку, їх профілактиці важливу роль відводять ангіопротекторам — лікарським засобам, які нормалізують метаболічні процеси у стінці судин, запобігають відкладанню ліпідів, складних вуглеводів, фібрину, кальцію, деструкції еластичних волокон, набряку тканин судинної стінки, а також поліпшують мікроциркуляцію.
Ангіопротекторні властивості мають різні лікарські речовини, які можуть пригнічувати утворення ліпідних пероксидів (антиоксиданти), зменшують вміст холестерину у крові (гіполіпідемічні засоби), пригнічують агрегацію тромбоцитів (ан-тиагреганти), нормалізують функцію ендогелію судин.
При ішемії мозку активність антиоксидантної системи організму знижується, підвищується утворення ліпідних пероксидів у клітинах крові, особливо у тромбоцитах, що призводить до ушкодження клітинних мембран, збільшення проникності стінки капілярів і прискорення агрегації тромбоцитів. Властивості антиоксидантів мають вітамінні препарати (токоферолу ацетат, кислота аскорбінова, рутин, флакумін — суміш біофлавоноїдів скумпії, мерицитрину, кверцетину і кемпферолу), екстракт елеутерококу, кислоти ліпоє-ва, глутамінова, ксантинолу нікотинат, пентоксифілін та ін.
Ксантинолу нікотинат (компламін) належить до похідних теофіліну і кислоти нікотинової. Поряд з антиоксидантним ефектом препарат зменшує тонус судин мозку і агрегацію тромбоцитів. Цей ефект пов'язують з пригніченням фосфодіестерази і накопиченням у тканинах цАМФ. Призначають усередину, внутрішньом'язово, внутрішньовенно. Парентерально вводять при гострих порушеннях мозкового кровообігу ішемічного типу. Внутрішньовенно вводять дуже повільно або крапельно, попередньо розчинивши у 5 % розчині глюкози. Хворий при цьому повинен лежати.
Протипоказання: інфаркт міокарда в гострій стадії, тяжка недостатність серця, кровотеча; перші 12 тижнів вагітності; не слід вводити разом з антигіпер-тензивними засобами.
Пентоксифілін (трентал, агапурин) належать до похідних метилксантину і за хімічною структурою наближається до теоброміну.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії пов'язаний з пригніченням фосфодіестерази і накопиченням у тканинах цАМФ. Розширює судини, гальмує агрегацію тромбоцитів, зменшує в'язкість крові, внаслідок чого збільшується кровообіг і постачання тканин киснем.
Показання: порушення мозкового і периферичного кровообігу атеросклеротичного і спастичного походження, судинна патологія очного дна, зокрема діабетична ангіопатія.
Хворим з хронічними порушеннями кровообігу пентоксифілін призначають усередину протягом 2 — 3 тижнів і більше, а з гострими (ішемічний інсульт) — внутрішньовенно або внутрішньом'язово.
Побічна дія: диспепсичні явища, почервоніння лиця при ентеральному введені, слабкість, запаморочення, зниження артеріального тиску — при парентеральному.
Протипоказання: такі самі, як для ксантинолу нікотинату.
До препаратів барвінку малого належить вінпоцетин (кавінтон), вінкамін (девінкан). Вінкамін є алкалоїдом барвінку малого, а вінпоцетин — напівсинтетичний алкалоїд вінкаміну.
Кавінтон є похідним індолу і за хімічною структурою наближається до девінкану — алкалоїду барвінка малого.
Фармакодинаміка. Механізм судинорозширювальної та антиагрегантної дії кавінтону подібний до механізму дії пентоксифіліну. Кавінтон пригнічує фос-фодіестеразу — фермент, який каталізує перетворення цАМФ на 3,5-АМФ. Накопичення цАМФ і АТФ у тканинах викликає зниження тонусу стінки судин, зниження агрегації тромбоцитів, підвищення еластичності еритроцитів. Під впливом кавінтону поліпшується мозковий кровообіг, мікроциркуляція, усувається гіпоксія мозкової тканини. Важливою властивістю кавінтону є здатність збільшувати вміст катехоламінів у мозковій тканині, синтез яких порушується при атеросклеротичному ушкодженні судин. Препарат вигідно відрізняється від симпатолітиків.
Показання: неврологічні і психічні порушення, зумовлені недостатністю мозкового кровообігу на фоні атеросклерозу судин, після перенесеного інсульту, гіпер-тензивна енцефалопатія, атеросклеротичне ушкодження судин очей і т. д.
Побічна дія: зниження артеріального тиску, тахікардія, відчуття жару, гіперемія лиця, запаморочення, аритмії.
До похідних алкалоїдів маткових ріжок належить ніцерголін (серміон), дигідроєр-готоксин (редергін).
Ніцерголін має а-адреноблокуючу дію. Наявність у хімічній структурі ніцер-голіну кислоти нікотинової забезпечує додатковий спазмолітичний вплив препарату на судини. Зменшення опору судин мозку зумовлює поліпшення артеріального кровообігу, постачання кисню і глюкози тканинам мозку, посилення біосинтезу білків, нормалізацію балансу невропептидів, зменшення агрегації тромбоцитів.
Дигідроерготоксин за фармакодина-мікою близький до ніцерголіну.
Для поліпшення реологічних властивостей крові при порушенні мозкового кровообігу призначають реополіглюкін, для якого властива антиагрегантна, антикоагу-лянтна та гемодинамічна дія, внаслідок чого покращується мікроциркуляція і забезпечення тканин киснем.
До ангіпротекторів, що діють переважно на ендотелій судин, належать пармі-дин, етамзилат, добезилат та ін. Вони мають антиагрегантну активність.
Серед гострих мозкових судинних порушень особливу небезпеку становить геморагічний інсульт, що є причиною високої летальності, особливо протягом перших годин. Провідна роль у патогенезі цього стану належить кисневій недостатності мозкової тканини і порушенню енергетичного метаболізму, насамперед оксидного фосфорування, що є головним джерелом енергії для клітин. Тому боротьба з гіпоксією і нормалізація окисних процесів є найбільш перспективними напрямками захисту мозку від ішемічних ушкоджень.
Для цього використовують антигіпок-санти— речовини, які зменшують явища гіпоксії.
Представником антигіпоксантів є натрію оксибутират. У седативній і снодійній дозах препарат збільшує кровопостачання мозку, утилізацію кисню мозковою тканиною, зменшує утворення молочної кислоти в зоні ішемії, підвищує стійкість невронів до гіпоксії.
Для боротьби з гіпоксією і післяішеміч-ними порушеннями мозку широко використовують також ноотропні засоби, що є похідними уаміномасляної кислоти — ГАМК (аміналон, пірацетам, фені-бут, пікамілон та ін.). ГАМК виконує функцію гальмівного медіатора. Тому похідні ГАМК поряд з високою біологічною активністю мають низьку токсичність, їх можна використовувати для тривалих курсів лікування. Крім впливу на метаболічні взагалі й конкретні біоенергетичні процеси у нервовій клітині ноотропні засоби підвищують мозковий кровообіг і мають виразну антигіпоксичну здатність, знижуючи функціональну активність невронів та їх потребу в кисні. Поліпшення мозкового кровообігу під впливом ноотропних засобів є особливо виразним в ділянках ішемії мозку за рахунок прямого релак-суючого впливу на судини, а також розширення резервних капілярів. Внаслідок цього підвищується стійкість нервових клітин в умовах ішемії та гіпоксії, прискорюється відновлення порушених функцій мозку. Захисна дія похідних ГАМК зростає при їх поєднанні з засобами, що стимулюють метаболічні процеси (АТФ, креатинфосфат, натрію сукцинат та ін.).
Пікамілон (N-нікотиноїл-ГАМК натрієва сіль) є похідною ГАМК і кислоти нікотинової.
^NH—СН2—СН2—СН2 — COONa
Фармакодинаміка. Поєднує в собі властивості транквілізатора без седативного ефекту і міорелаксанта з виразним вибірковим впливом на судини мозку. Чинить ноотропний вплив зі стимулюючим ефектом на функції головного мозку.
Механізм дії пікамілону зумовлений взаємодією з ГАМК-рецепторами. Під впливом пікамілону мозковий кровообіг підвищується більшою мірою, ніж після введення аміналону, кислоти нікотинової, цинаризину, міотропних судинорозширювальних та ос-адреноблокаторів. Препарат знижує неврогенний спазм судин і відновлює мозкову гемодинаміку, сприятливо впливає на метаболізм мозку, відновлює фізичну й розумову працездатність у піс-ляішемічному періоді, в разі перевтомлення, після психоемоційного стресу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Пікамілон швидко абсорбується з кишок. При введенні всередину біодоступність його становить понад 50 %, внутрішньом'язово — близько 90 %. Пікамілон легко проникає крізь ГЕБ і накопичується в мозковій тканині та скелетних м'язах більшою мірою, ніж ГАМК. Препарат стійкий до впливу протеаз печінки, кишок і мозку. Біотрансфор-мація відбувається за допомогою мікрофлори кишок. Метаболіти виводяться переважно через нирки. За перші 3 год виводиться з організму 40 — 80 % введеної дози.
Показання: як ноотропний та судинорозширювальний засіб при гострих і хронічних порушеннях мозкового кровообігу, дистонії (легкій та середньої тяжкості перебігу), а також як транквілізатор при невротичних і неврозоподібних станах, астенії, депресії, для відновлення працездатності після напруженої роботи в екстремальних умовах.
Побічна дія: відчуття тривоги, запаморочення, головний біль, алергічні реакції.
Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання нирок.
Білкові гідролізати— церебролізин, актовегін, солкосерил — проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і безпосередньо надходять до нервових клітин, стимулюють реваскуляризацію іічемізованих тканин. Певне значення має також їх властивість підвищувати ефек ивність енергетичного метаболізму мозк , поліпшувати внутрішньоклітинний транспорт глюкози і синтез білку. Захист невронів від ушкодження під впливом гідролізатів пов'язаний з мембра-ностабілізуючою дією, антиоксидантним ефектом, а також із захистом невронів від ушкоджувальної невротоксичної дії амінокислот (глутамату, аспартату).
Поширеною формою порушення циркуляції мозкового кровообігу, особливо у жінок, є мігрень.
Основним патогенетичним чинником цієї недуги вважають порушення регуляції тонусу судин у басейнах зовнішньої і внутрішньої сонних артерій, що зумовлено дисфукцією автономної нервової системи. У хворих на мігрень спостерігається гіперактивність симпатоадреналової системи і підвищення чутливості адренорецепторів мозкових судин до судиноактивних речовин. Важливу роль відводять також порушенню обміну невротрансмітерів і гормонів (пролактину, тиротропіну, статевих гормонів). Головним чинником нападів мігрені є психоемоційні перевантаження (стрес).
У зв'язку з цим профілактика нападів мігрені і лікування мають бути комплексними. Застосовують засоби: адрено-блокатори (дигідроерготамін, дигідроерготоксин, анаприлін); транквілізатори (мазепам, сибазон, хлозепід); судинорозширювальні (кавінтон, ксантинолу нікотинат, цинаризин та ін.); ноотропні (аміналон, пірацетам, пікамілон); ненаркотичні анальгетики (анальгін, парацетамол); протигістамінні (димедрол, супрастин та ін.), в тому числі з серотоніновою активністю (диметон, перитол та ін.).
Найкращий ефект досягається за умови тривалих (1 — 1,5 міс.) курсів лікування.
Для профілактики і лікування нападів мігрені застосовують також селективні агоністи 5-НТ,-рецепторів серотоніну (суматриптан, імігран та ін.).
Засоби, що регулюють кровообіг головного мозку.
Назва.
Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Цинаризин
Cinnarazinum
Сензит
Sensit
Ксантинолу
нікотинат
Xantinoli
nicotinas
Пентоксифілін
Pentoxyphillinum
Кавінтон Cavinton
Пармідин Parmidinum Пікамілон Picamilonum
Таблетки по 0,025. Усередину по 1 табл. З рази на день Драже по 0,05 г.
Усередину по 1 драже 3 рази на добу
Драже по 0,15; 0,3 г; в ампулах по 2 мл 15 % і 10 мл 15 % розчину. Усередину по 1 драже 3 рази на добу; внутрішньом'язопо по 0,3; внутрішньовенно (дуже повільно) — 0,3; внутрішньовенно крапельно — 1,5 г
Драже по 0,1 г; в ампулах по 5 мл 2 % розчину.
Усередину по 1 драже 1—2 рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,1 г;
внутрішньоартеріально 0,1 —0,3 г
Таблетки по 0,005 г; в ампулах по 5 мл 0,5 % розчину.
Усередину по 1—2 табл. З рази на добу; внутрішньовенно крапельно 0,01 —
0,02 г в 500—1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду
Таблетки по 0,25 г.
Усередину по 1 табл. 3 — 4 рази на добу
Таблетки по 0,01; 0,02; 0,05 г.
Усередину по 0,01 —0,5 г 3 —6 разів на день.
У процесі еволюції в живому організмі склалися регуляційні системи, які підтримують на сталому рівні осмолярність і об'єм позаклітинної рідини, що становить внутрішнє середовище, в якому функціонують клітини організму.
Істотне значення в регуляції водно-сольової рівноваги належить ниркам, які перебувають під контролем нервової системи, гормональних і гуморальних чинників. Серед них суттєве значення належить вазопресину (антидіуретичному гормону), який надходить у кров з неврогіпофіза при зменшенні об'єму крові й зростанні її осмолярності, та альдостерону (гормону кіркового шару надниркових залоз), секреція якого також збільшується при зменшенні об'єму крові. Це призводить до затримки нирками води і натрію — основного електроліту, який зумовлює осмотичний тиск позаклітинної рідини. У свою чергу, при збільшенні об'єму циркулюючої крові й позаклітинної рідини у кров надходить натрійуретичний гормон, який підвищує екскрецію нирками натрію і води. При порушенні регуляції водно-сольового обміну виникає дизгідрія і дизйонія, тобто змінюється вміст води і йонів у тканинах організму.
Для нормалізації водно-сольового гомеостазу в разі збільшення в організмі вмісту солей і води, що супроводжується набряками, асцитом (недостатність серця, захворювання нирок, печінки та ін.), у клініці широко застосовують сечогінні, або діуретичні, засоби. їх також призначають як засоби дегідратаційної терапії при набряку легень, мозку, у комплексній терапії хворим на гіпертензивну хворобу, при глаукомі, епілепсії, для форсованого діурезу при отруєннях, інтоксикації.
