Фармакологія
4.1.1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців.
До засобів, які порушують транспорт натрію через апікальну мембрану клітин стінки ниркових канальців, відносять тріамтерен, амілорид, спіронолактон. Вони діють на рівні дистального відділу нефрону.
Тріамтерен (птерофен — 2, 4, 7-три-аміно-6-фенілтеридин) належить до похідних птеридину, подібного до фолієвої кислоти.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Препарат добре абсорбується при застосуванні всередину. Ефект настає через 15 —20 хв і триває 6 — 8 год. Максимальна концентрація в крові визначається через 1,5 — 2 год. Виводиться головним чином нирками. Інтенсивно секретується у проксимальному відділі нефрону. Т1/2 становить 45 — 70 хв.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Тріамтерен зменшує надходження натрію з просвіту канальця всередину клітини, що зумовлено подібністю молекули препарату до гідратованого йону натрію, внаслідок чого він взаємодіє з білком-переносником. Завдяки такій конкуренції порушується транспорт натрію всередину клітини. Зменшення внутрішньоклітинного пулу натрію негативно позначається на активному транспорті його крізь базальну мембрану.
Особливістю дії тріамтерену є те, що він не впливає на екскрецію калію з сечею. Внаслідок цього концентрація калію в сироватці крові не зменшується, що дає змогу в разі потреби застосовувати тріамтерен разом з серцевими глікозидами. Тріамтерен суттєво не впливає на кислотно-основну рівновагу, в сечі дещо збільшується рН внаслідок зменшення екскреції Н+ і збільшення секреції НСОз. При його застосуванні деякою мірою посилюється виділення сечової кислоти, відбуваються певні порушення обміну фолієвої кислоти. Через подібність хімічної будови тріамтерену до фолієвої кислоти препарат здатний пригнічувати редуктазу, яка перетворює фолієву кислоту на фолініє-ву. Останнє слід враховувати, призначаючи препарат вагітним і дітям раннього віку.
Протипоказання: гіперкаліємія.
Амілорид — за дією і клінічним застосуванням близький до тріамтерену. Як калійзберігаючий препарат використовують самостійно і в комбінації з іншими засобами.
Спіронолактон (верошпірон, альдактон — у-лактон пропіонової кислоти) за хімічною будовою подібний до мінерало-кортикоїду альдостерону.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Спіронолактон, як і тріамтерен, порушує надходження натрію всередину клітин стінки ниркових канальців. Однак механізм його дії дещо відрізняється. Він перешкоджає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином (див. мал. 38), внаслідок чого блокується ДНК-залежний синтез інформаційної РНК, яка, надходячи в рибосоми, забезпечувала б синтез білка — переносника натрію. Порушення реабсорбції натрію зумовлює підвищене його виділення з організму. Часто внаслідок цього спіронолактон називають антагоністом альдостерону, оскільки його дія виявляється завдяки блокуванню дії цього гормону. У зв'язку з цим препарат найефективніший у випадках гіпер-альдостеронізму, і його треба призначати в дозах залежно від ступеня захворювання. Маючи такий механізм дії, спіронолактон починає діяти тільки на 2 —5-й день від початку його приймання. Як і тріамтерен, спіронолактон практично не впливає на виділення з організму калію.
Протипоказання: гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, недостатність нирок, азотемія, перший триместр вагітності.
До засобів, які порушують транспорт натрію на рівні базальної мембрани, клітин стінки ниркових канальців, належать: інгібітори карбоангідрази (діакарб); похідні бензотіадіазину — тіазиди (гід-рохлортіазид, циклометіазид, оксодолін); похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова); похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, клопамід). До цієї групи належали також ртутні діуретики, які зараз не випускають.
До інгібіторів карбоангідрази належить діакарб (фонурит, ацетазоламід, діамокс), який є похідним сульфанілової кислоти (2-ацетилтіаміно-1, 3, 4-тіадіазид-5-сульфамід ).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Діакарб добре абсорбується у травному каналі. Через 0,5 — 2 год після прийому накопичується в кірковій речовині нирок у концентрації, яка перевищує ЇЇ в сироватці крові у 2 — З рази. Дія препарату після прийому всередину починається через 1 — 1,5 год, максимум дії — через 2 — 4 год, тривалість дії 6 — 12 год. Після внутрішньовенного введення дія розпочинається через 2-5 хв, максимум дії — через 10— 15 хв, тривалість дії — 4 — 5 год. Виділяється переважно нирками за рахунок секреції у проксимальному канальці. Т1/2 — 100 хв.
Фармакодинаміка. У функції нирок важливу роль відіграє фермент карбоангідраза. У клітинах ниркових канальців під її впливом з води і вуглекислого газу утворюється вугільна кислота, яка дисоціює на Н+ і HCOJ.
Здатність нирок секретувати в сечу Н+ і реабсорбувати НСОз спрямована на підтримання кислотно-основної рівноваги (мал. 40). Йони водню, які утворюються в клітинах ниркових канальців, переходять через апікальну мембрану в просвіт канальців в обмін на Na+. Водень, що надійшов до первинної сечі, як це видно зі схеми, реагує з НС03~, утворюючи вугільну кислоту, яка розпадається на С02 і Н20. Крім того, в просвіті канальців утворюється NaH2P04 та NH4C1. У клітинах канальців Na+ разом з НС03~ реабсорбується через відповідний насос базальної мембрани.
При блокуванні карбоангідрази ці процеси порушуються. Зменшується обмін Н+ на Na+, що перешкоджає його транспорту всередину клітини. Замість Н+ з клітин починає виходити К+, а Н+ затримується. На базальній мембрані практично перестає працювати насос, за допомогою якого здійснюється реабсорбція Na+ разом з НСОз". Все це призводить до зменшення реабсорбції Na+ і підвищеного виділення його і води з організму. Поряд з цим збільшуються втрати К+ і затримуються в організмі йони водню, що призводить до розвитку гіпокаліємії та ацидозу. Виникненню ацидозу сприяє також зменшене утворення і надходження в кров NaHC03, як гідрогенкарбонатного буферу.
Здатність блокувати карбоангідразу вперше була виявлена у стрептоциду, потім і в інших сульфаніламідів. Уведення сульфаніламідної групи в гетероциклічну сполуку значно підсилює цю дію.
Показання. Діакарб застосовують як сечогінний засіб, проте його діуретична дія значно слабша порівняно з іншими препаратами. Його застосовують також при глаукомі: секреція внутрішньоочної рідини відбувається за участю карбоангідрази, пригнічення її у війчастому тілі зменшує секрецію рідини і поліпшує її відтікання.
У зв'язку з тим що карбоангідраза бере також участь в утворенні цереброспінальної рідини, діакарб іноді застосовують для зниження внутрішньочерепного тиску.
У випадках тривалого застосування діакарбу можлива гіпокаліємія, у зв'язку з чим потрібно проводити корекцію препаратами калію. У випадках ацидозу діакарб слід відмінити і вводити розчини натрію гідрогенкарбонату внутрішньовенно.
Протипоказання: значна недостатність дихання, уремія, цукровий діабет (поглиблює ацидоз), цироз печінки, недостатність серця, наднирників (викликає гіпокаліємію).
Похідні бензотіадіаепіну— тіазиди. До цієї групи належать гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін.
Гідрохлортіазид (дихлотіазид, гіпотіазид, нефрикс — 6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-2Н-1, 2, 4-бензотіадіазин-1, 1-діоксид). До структури препарату, як і до діакарбу, входить сульфонамідна група.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується з травного каналу. Вже через 10 хв після прийому виявляють у крові, максимум концентрації після разового прийому препарату реєструється через 45 — 60 хв, тривалість дії до 4 —6 год, Т,/2 від 5,6 до 14,8 год залежно від дози. Виділяється головним чином нирками шляхом секреції у проксимальному канальці, як і сечова кислота, тому внаслідок конкуренції гальмується її виділення з організму.
Циклометіазид (циклопентіазид, на-відрекс — 2-циклопентилметил-6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-1, 2, 4-6ензотіадіазин-1, 1-діоксид). За хімічною будовою нагадує гідрохлортіазид, відрізняючись лише тим, що один з атомів водню у положенні С3 замінений метилциклопентильним радикалом.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується у травному каналі. Сечогінна дія проявляється через 2 — 4 год, максимум дії через 3 — 6 год, тривалість — близько 10 — 12 год. Як і гідрохлортіазид, виводиться нирками шляхом секреції в канальцях.
Оксодолін (гігротон, хлорталідон, салуретин — 1-оксо-3-(3'-сульфамоїл-4'-хлорфеніл)-3-оксиізоіндолін), як і гідрохлортіазид, має у молекулі сульфонамідну групу
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З травного каналу транспортується повільно. Добре сполучається з білками сироватки крові та еритроцитів. Дія розпочинається через 2 — 4 год після прийому, тривалість дії — 2 — 3 доби. Екскретується нирками, однак після одноразового прийому за 4 доби виводиться тільки близько 25 — 50 % прийнятої дози. Частково виводиться з жовчю і калом. Загальна його екскреція з сечею становить 65 %. Т1/2 — 44 год.
Фармакодинаміка. Незважаючи на те що всі похідні бензотіадіазину, як і діакарб, містять сульфонамідну групу, їх сечогінна дія, на відміну від діакарбу, виявляється не тільки завдяки частковому зв'язуванню карбоангідрази, а й за рахунок пригнічення активності Ыа+-К+-АТФа-зи, сукцинатдегідрогенази, ферментів окис-нення неестерифікованих жирних кислот тощо. Внаслідок цього порушується забезпечення енергією натрієвого насосу і зменшується реабсорбція Na+, що зумовлює збільшення натрійурезу і діурезу. Одночасно підвищується виділення калію і хлоридів, а також деякою мірою гідрогенкарбонатів та йонів магнію. Тіазиди у звичайних дозах не викликають суттєвих порушень кислотно-основної рівноваги. їх можна застосовувати у випадку як ацидозу, так і алкалозу. Циклометіазид значно активніший за гідрохлортіазид. Особливістю оксодоліну є відносно тривала його дія, зумовлена повільним виділенням нирками.
Інтенсивне виділення з організму натрію і води зумовлює зменшення об'єму крові, тому тіазиди призначають хворим на гіпертензивну* хворобу. Вміст натрію і води в стінці судин зменшується, внаслідок чого, з одного боку, вона стає тоншою і збільшується просвіт судин, а з другого — зменшується чутливість адреноре-цепторів судин до катехоламінів, що також сприяє розширенню судин.
При нецукровому діабеті тіазиди виявляють парадоксальний ефект — значно знижують діурез. Механізм такої дії не з'ясовано. Вважають, що це відбувається внаслідок пригнічення центру спраги як безпосередньо, так і завдяки зниженню осмолярності сироватки крові за рахунок надмірного виділення з організму натрію. Крім того, тіазиди здатні пригнічувати активність фосфодіестерази у клітинах ниркових канальців, що призводить до накопичення цАМФ. Вазопресин за рахунок впливу на аденілациклазу також збільшує вміст цАМФ, що підвищує проникність стінки для води, сприяючи її реабсорбції.
Побічна дія. Тіазиди за рахунок посиленої екскреції з організму К+ у випадках тривалого застосування можуть викликати гіпокаліємію. У зв'язку з цим, застосовуючи їх, слід збільшувати введення в організм калію. Оскільки тіазиди секретуються клітинами ниркових канальців, вони здатні порушувати виділення інших речовин, зокрема сечової кислоти. Через те у хворих на подагру застосування тіазидів може призвести до загострення захворювання. У високих дозах тіазиди здатні викликати гіпохлоремічний алкалоз.
До похідних дихлорфенок-сиоцтової кислоти належить кислота етакринова (урегіт — 2, 3-дих-лор-4- ( 2-мети лен-1 -оксобутил )-феноксиоцтова кислота), для якої властива висока діуретична активність.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Кислота етакринова добре абсорбується з травного каналу. У сироватці крові зв'язується з білками. Після прийому всередину дія розпочинається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1—2 год, тривалість — 4 — 8 год. Після введення внутрішньовенно ефект настає через 5 —15 хв, максимум дії — через 15 —ЗО хв, тривалість 2 — 3 год. Знешкодження відбувається в печінці. Виводиться з організму головним чином нирками, близько ЗО % з жовчю, 20 % виводиться в незміненому стані, близько 40 % — у вигляді метаболітів. У сечу препарат надходить завдяки фільтрації в клубочках і секреції у проксимальних канальцях. Т,/2 0,5— 1 год.
Фармакодинаміка. Кислота етакринова діє на рівні базальних мембран клітин канальцевого епітелію переважно у висхідній частині петлі нефроігу. Вона блокує активність ферментів, які беруть участь в утворенні енергії окисного фосфорування і гліколізу. У зв'язку з цим енергетичне забезпечення відповідних насосів погіршується, особливо того, який забезпечує реабсорбцію Na+ і СГ. Крім того, кислота етакринова, впливаючи на базальну мембрану клітин стінки канальців, перешкоджає подальшому перенесенню Na+. За рахунок зниження мембранної проникності для Na+ потреба в енергії для реабсорбції Na+ підвищується. Кислота етакринова зменшує чутливість нирок до вазопресину, не блокує карбоаигідразу, за тривалого застосування може знижувати артеріальний тиск. Механізм антигіпертензивної дії такий, як у тіазидів. Препарат збільшує виведення з організму хлоридів, бромідів, йодидів тощо, а тому при отруєнні цими речовинами кислота етакринова діє позитивно.
Побічна дія. У випадках тривалого застосування у великих дозах можлива гі-покаліємія внаслідок посиленої екскреції К+, а також гіпохлоремічний алкалоз внаслідок збільшеної втрати хлоридів. Можливі диспепсичні явища, біль у ділянці стравоходу і товстої кишки, що зумовлено подразнювальною дією препарату. Після внутрішньовенного введення можливі скарги на біль за ходом вени, розвиток флебіту. У зв'язку з цим препарат доцільно розводити у 40 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводити у вену повільно.
Похідні кислоти антраніло-вої. До цієї групи належать найактивніші з усіх застосовуваних сечогінних засобів — фуросемід, буфенокс та ін., котрі відносять разом з кислотою етакриновою до петльових сечогінних засобів.
Фуросемід (лазикс, фурантрил, фру-семід та ін. — 4-хлор-Ы-(2-фурилметил)-5-сульфамоїлантранілова кислота), як і деякі інші препарати цієї групи, містить у своїй молекулі сульфонамідну групу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Фуросемід абсорбується з травного каналу на 50 —75 %. Після надходження у кров утворює сполуки з білками сироватки крові, однак у випадках уремії цей зв'язок значно зменшується. Після прийому всередину дія розпочинається через 30 — 60 хв, максимум дії — через 1 —2 год, тривалість — 6—8 год. Після введення у вену дія розпочинається через 5 — 10 хв, максимальна — через 20 — 60 хв, триває 2 — 4 год. Швидка дія препарату дає можливість використовувати його для невідкладної терапії. Т1/2 — 30 — 60 хв. Метаболізм препарату здійснюється в печінці (гідроліз і кон'югація з глюкуронідом). Виділяється нирками шляхом фільтрації в клубочках та секреції. При недостатності нирок Т1/2 значно збільшується (8—15 год).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Дія фуросеміду на клітини ниркових канальців різнобічна. Він знижує активність гексокінази, малеат- і сукцинатдегідрогенази, а також Ыа+-К+-АТФази, внаслідок чого енергетичне забезпечення натрієвого насосу стає недостатнім. Крім того, фуросемід роз'єднує процеси утворення енергії та її надходження до насосів. Підвищується зворотна проникність базальної мембрани клітин канальців для Na+. У зв'язку з цим пасивний потік Na+ з позаклітинного простору всередину клітин канальців збільшується, що призводить до підвищення пулу Na+ в них і зменшує надходження його з просвіту канальців. До того ж перенесення Na+ через базальну мембрану в інтерстицій різко зменшується. За таких умов на реабсорбцію Na+ потрібно більше енергії. У фармакодинаміці фу-росеміду суттєве значення має його вплив на рівень простагландинів та кі-нінів, що зумовлює судинорозширювальну дію, поліпшення гемодинаміки нирок, прискорює і посилює натрійуре-тичний ефект препарату.
У зв'язку з потужною натрійуретичною дією фуросемід часто призначають для дегідратаційної терапії у випадках набряку мозку і легень. Подібно до тіазидів, фуросемід знижує артеріальний тиск, у зв'язку з чим його призначають хворим на гіпертензивну хворобу в поєднанні з антигіпертензивними засобами.
Побічна дія. У випадках призначення великих доз фуросеміду може різко зменшуватись об'єм крові та позаклітинної рідини, що є досить небезпечним. За тривалого застосування препарату може виникнути гіпокаліємія, гіпохлоре-мія, метаболічний алкалоз. Внаслідок зменшення секреції сечової кислоти може загострюватись подагра. Після введення у вену великих доз може спостерігатися ото-токсичний ефект. Особливо часто це ускладнення виникає у хворих з недостатністю нирок, а також у випадках одночасного застосування антибіотиків з ототок-сичною дією (аміноглікозиди, цефало-спорини).
Буфенокс (буметанід — 3-бутиламіно-4-фенокси-5-сульфамоїлбензойна кислота) за хімічною будовою і дією близький до фуросеміду.
NH—(СН2) —СНз
Фармакокінетика. Буфенокс швидко і майже повністю абсорбується з кишок. Після прийому всередину дія розпочинається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1 — 1,5 год, тривалість — 4 — 6 год. Після введення у вену препарат починає діяти через 2 — 5 хв, максимальна дія — через 10 — 20 хв, тривалість дії — 1—3 год. В організмі практично не мета-болізується і в незміненому вигляді виводиться з сечею.
Фармакодинаміка. Буфенокс за дією нагадує фуросемід. Головною відмі-ністю препарату є його швидша, сильніша і коротша дія. За даними різних авторів, буфенокс у 20-50 разів активніший, ніж фуросемід. Меншою мірою, ніж фуросемід, збільшує ниркову екскрецію К+, оскільки менше блокує карбоангідразу.
Побічна дія: подібна до фуросеміду у випадках тривалого застосування, крім того, може з'явитися біль у м'язах.
Клопамід (бринальдикс) за будовою і фармакологічними властивостями близький до фуросеміду. Застосовують усередину. Дія розпочинається через 1 — 3 год, триває 8 — 20 год. Входить до складу таблеток «Бринердин», «Кристепін».
Тріамтерен (птерофен — 2, 4, 7-три-аміно-6-фенілтеридин) належить до похідних птеридину, подібного до фолієвої кислоти.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Препарат добре абсорбується при застосуванні всередину. Ефект настає через 15 —20 хв і триває 6 — 8 год. Максимальна концентрація в крові визначається через 1,5 — 2 год. Виводиться головним чином нирками. Інтенсивно секретується у проксимальному відділі нефрону. Т1/2 становить 45 — 70 хв.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Тріамтерен зменшує надходження натрію з просвіту канальця всередину клітини, що зумовлено подібністю молекули препарату до гідратованого йону натрію, внаслідок чого він взаємодіє з білком-переносником. Завдяки такій конкуренції порушується транспорт натрію всередину клітини. Зменшення внутрішньоклітинного пулу натрію негативно позначається на активному транспорті його крізь базальну мембрану.
Особливістю дії тріамтерену є те, що він не впливає на екскрецію калію з сечею. Внаслідок цього концентрація калію в сироватці крові не зменшується, що дає змогу в разі потреби застосовувати тріамтерен разом з серцевими глікозидами. Тріамтерен суттєво не впливає на кислотно-основну рівновагу, в сечі дещо збільшується рН внаслідок зменшення екскреції Н+ і збільшення секреції НСОз. При його застосуванні деякою мірою посилюється виділення сечової кислоти, відбуваються певні порушення обміну фолієвої кислоти. Через подібність хімічної будови тріамтерену до фолієвої кислоти препарат здатний пригнічувати редуктазу, яка перетворює фолієву кислоту на фолініє-ву. Останнє слід враховувати, призначаючи препарат вагітним і дітям раннього віку.
Протипоказання: гіперкаліємія.
Амілорид — за дією і клінічним застосуванням близький до тріамтерену. Як калійзберігаючий препарат використовують самостійно і в комбінації з іншими засобами.
Спіронолактон (верошпірон, альдактон — у-лактон пропіонової кислоти) за хімічною будовою подібний до мінерало-кортикоїду альдостерону.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Спіронолактон, як і тріамтерен, порушує надходження натрію всередину клітин стінки ниркових канальців. Однак механізм його дії дещо відрізняється. Він перешкоджає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином (див. мал. 38), внаслідок чого блокується ДНК-залежний синтез інформаційної РНК, яка, надходячи в рибосоми, забезпечувала б синтез білка — переносника натрію. Порушення реабсорбції натрію зумовлює підвищене його виділення з організму. Часто внаслідок цього спіронолактон називають антагоністом альдостерону, оскільки його дія виявляється завдяки блокуванню дії цього гормону. У зв'язку з цим препарат найефективніший у випадках гіпер-альдостеронізму, і його треба призначати в дозах залежно від ступеня захворювання. Маючи такий механізм дії, спіронолактон починає діяти тільки на 2 —5-й день від початку його приймання. Як і тріамтерен, спіронолактон практично не впливає на виділення з організму калію.
Протипоказання: гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, недостатність нирок, азотемія, перший триместр вагітності.
До інгібіторів карбоангідрази належить діакарб (фонурит, ацетазоламід, діамокс), який є похідним сульфанілової кислоти (2-ацетилтіаміно-1, 3, 4-тіадіазид-5-сульфамід ).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Діакарб добре абсорбується у травному каналі. Через 0,5 — 2 год після прийому накопичується в кірковій речовині нирок у концентрації, яка перевищує ЇЇ в сироватці крові у 2 — З рази. Дія препарату після прийому всередину починається через 1 — 1,5 год, максимум дії — через 2 — 4 год, тривалість дії 6 — 12 год. Після внутрішньовенного введення дія розпочинається через 2-5 хв, максимум дії — через 10— 15 хв, тривалість дії — 4 — 5 год. Виділяється переважно нирками за рахунок секреції у проксимальному канальці. Т1/2 — 100 хв.
Фармакодинаміка. У функції нирок важливу роль відіграє фермент карбоангідраза. У клітинах ниркових канальців під її впливом з води і вуглекислого газу утворюється вугільна кислота, яка дисоціює на Н+ і HCOJ.
Здатність нирок секретувати в сечу Н+ і реабсорбувати НСОз спрямована на підтримання кислотно-основної рівноваги (мал. 40). Йони водню, які утворюються в клітинах ниркових канальців, переходять через апікальну мембрану в просвіт канальців в обмін на Na+. Водень, що надійшов до первинної сечі, як це видно зі схеми, реагує з НС03~, утворюючи вугільну кислоту, яка розпадається на С02 і Н20. Крім того, в просвіті канальців утворюється NaH2P04 та NH4C1. У клітинах канальців Na+ разом з НС03~ реабсорбується через відповідний насос базальної мембрани.
При блокуванні карбоангідрази ці процеси порушуються. Зменшується обмін Н+ на Na+, що перешкоджає його транспорту всередину клітини. Замість Н+ з клітин починає виходити К+, а Н+ затримується. На базальній мембрані практично перестає працювати насос, за допомогою якого здійснюється реабсорбція Na+ разом з НСОз". Все це призводить до зменшення реабсорбції Na+ і підвищеного виділення його і води з організму. Поряд з цим збільшуються втрати К+ і затримуються в організмі йони водню, що призводить до розвитку гіпокаліємії та ацидозу. Виникненню ацидозу сприяє також зменшене утворення і надходження в кров NaHC03, як гідрогенкарбонатного буферу.
Здатність блокувати карбоангідразу вперше була виявлена у стрептоциду, потім і в інших сульфаніламідів. Уведення сульфаніламідної групи в гетероциклічну сполуку значно підсилює цю дію.
Показання. Діакарб застосовують як сечогінний засіб, проте його діуретична дія значно слабша порівняно з іншими препаратами. Його застосовують також при глаукомі: секреція внутрішньоочної рідини відбувається за участю карбоангідрази, пригнічення її у війчастому тілі зменшує секрецію рідини і поліпшує її відтікання.
У зв'язку з тим що карбоангідраза бере також участь в утворенні цереброспінальної рідини, діакарб іноді застосовують для зниження внутрішньочерепного тиску.
У випадках тривалого застосування діакарбу можлива гіпокаліємія, у зв'язку з чим потрібно проводити корекцію препаратами калію. У випадках ацидозу діакарб слід відмінити і вводити розчини натрію гідрогенкарбонату внутрішньовенно.
Протипоказання: значна недостатність дихання, уремія, цукровий діабет (поглиблює ацидоз), цироз печінки, недостатність серця, наднирників (викликає гіпокаліємію).
Похідні бензотіадіаепіну— тіазиди. До цієї групи належать гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін.
Гідрохлортіазид (дихлотіазид, гіпотіазид, нефрикс — 6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-2Н-1, 2, 4-бензотіадіазин-1, 1-діоксид). До структури препарату, як і до діакарбу, входить сульфонамідна група.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується з травного каналу. Вже через 10 хв після прийому виявляють у крові, максимум концентрації після разового прийому препарату реєструється через 45 — 60 хв, тривалість дії до 4 —6 год, Т,/2 від 5,6 до 14,8 год залежно від дози. Виділяється головним чином нирками шляхом секреції у проксимальному канальці, як і сечова кислота, тому внаслідок конкуренції гальмується її виділення з організму.
Циклометіазид (циклопентіазид, на-відрекс — 2-циклопентилметил-6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-1, 2, 4-6ензотіадіазин-1, 1-діоксид). За хімічною будовою нагадує гідрохлортіазид, відрізняючись лише тим, що один з атомів водню у положенні С3 замінений метилциклопентильним радикалом.
Оксодолін (гігротон, хлорталідон, салуретин — 1-оксо-3-(3'-сульфамоїл-4'-хлорфеніл)-3-оксиізоіндолін), як і гідрохлортіазид, має у молекулі сульфонамідну групу
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З травного каналу транспортується повільно. Добре сполучається з білками сироватки крові та еритроцитів. Дія розпочинається через 2 — 4 год після прийому, тривалість дії — 2 — 3 доби. Екскретується нирками, однак після одноразового прийому за 4 доби виводиться тільки близько 25 — 50 % прийнятої дози. Частково виводиться з жовчю і калом. Загальна його екскреція з сечею становить 65 %. Т1/2 — 44 год.
Фармакодинаміка. Незважаючи на те що всі похідні бензотіадіазину, як і діакарб, містять сульфонамідну групу, їх сечогінна дія, на відміну від діакарбу, виявляється не тільки завдяки частковому зв'язуванню карбоангідрази, а й за рахунок пригнічення активності Ыа+-К+-АТФа-зи, сукцинатдегідрогенази, ферментів окис-нення неестерифікованих жирних кислот тощо. Внаслідок цього порушується забезпечення енергією натрієвого насосу і зменшується реабсорбція Na+, що зумовлює збільшення натрійурезу і діурезу. Одночасно підвищується виділення калію і хлоридів, а також деякою мірою гідрогенкарбонатів та йонів магнію. Тіазиди у звичайних дозах не викликають суттєвих порушень кислотно-основної рівноваги. їх можна застосовувати у випадку як ацидозу, так і алкалозу. Циклометіазид значно активніший за гідрохлортіазид. Особливістю оксодоліну є відносно тривала його дія, зумовлена повільним виділенням нирками.
Інтенсивне виділення з організму натрію і води зумовлює зменшення об'єму крові, тому тіазиди призначають хворим на гіпертензивну* хворобу. Вміст натрію і води в стінці судин зменшується, внаслідок чого, з одного боку, вона стає тоншою і збільшується просвіт судин, а з другого — зменшується чутливість адреноре-цепторів судин до катехоламінів, що також сприяє розширенню судин.
При нецукровому діабеті тіазиди виявляють парадоксальний ефект — значно знижують діурез. Механізм такої дії не з'ясовано. Вважають, що це відбувається внаслідок пригнічення центру спраги як безпосередньо, так і завдяки зниженню осмолярності сироватки крові за рахунок надмірного виділення з організму натрію. Крім того, тіазиди здатні пригнічувати активність фосфодіестерази у клітинах ниркових канальців, що призводить до накопичення цАМФ. Вазопресин за рахунок впливу на аденілациклазу також збільшує вміст цАМФ, що підвищує проникність стінки для води, сприяючи її реабсорбції.
Побічна дія. Тіазиди за рахунок посиленої екскреції з організму К+ у випадках тривалого застосування можуть викликати гіпокаліємію. У зв'язку з цим, застосовуючи їх, слід збільшувати введення в організм калію. Оскільки тіазиди секретуються клітинами ниркових канальців, вони здатні порушувати виділення інших речовин, зокрема сечової кислоти. Через те у хворих на подагру застосування тіазидів може призвести до загострення захворювання. У високих дозах тіазиди здатні викликати гіпохлоремічний алкалоз.
До похідних дихлорфенок-сиоцтової кислоти належить кислота етакринова (урегіт — 2, 3-дих-лор-4- ( 2-мети лен-1 -оксобутил )-феноксиоцтова кислота), для якої властива висока діуретична активність.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Кислота етакринова добре абсорбується з травного каналу. У сироватці крові зв'язується з білками. Після прийому всередину дія розпочинається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1—2 год, тривалість — 4 — 8 год. Після введення внутрішньовенно ефект настає через 5 —15 хв, максимум дії — через 15 —ЗО хв, тривалість 2 — 3 год. Знешкодження відбувається в печінці. Виводиться з організму головним чином нирками, близько ЗО % з жовчю, 20 % виводиться в незміненому стані, близько 40 % — у вигляді метаболітів. У сечу препарат надходить завдяки фільтрації в клубочках і секреції у проксимальних канальцях. Т,/2 0,5— 1 год.
Фармакодинаміка. Кислота етакринова діє на рівні базальних мембран клітин канальцевого епітелію переважно у висхідній частині петлі нефроігу. Вона блокує активність ферментів, які беруть участь в утворенні енергії окисного фосфорування і гліколізу. У зв'язку з цим енергетичне забезпечення відповідних насосів погіршується, особливо того, який забезпечує реабсорбцію Na+ і СГ. Крім того, кислота етакринова, впливаючи на базальну мембрану клітин стінки канальців, перешкоджає подальшому перенесенню Na+. За рахунок зниження мембранної проникності для Na+ потреба в енергії для реабсорбції Na+ підвищується. Кислота етакринова зменшує чутливість нирок до вазопресину, не блокує карбоаигідразу, за тривалого застосування може знижувати артеріальний тиск. Механізм антигіпертензивної дії такий, як у тіазидів. Препарат збільшує виведення з організму хлоридів, бромідів, йодидів тощо, а тому при отруєнні цими речовинами кислота етакринова діє позитивно.
Побічна дія. У випадках тривалого застосування у великих дозах можлива гі-покаліємія внаслідок посиленої екскреції К+, а також гіпохлоремічний алкалоз внаслідок збільшеної втрати хлоридів. Можливі диспепсичні явища, біль у ділянці стравоходу і товстої кишки, що зумовлено подразнювальною дією препарату. Після внутрішньовенного введення можливі скарги на біль за ходом вени, розвиток флебіту. У зв'язку з цим препарат доцільно розводити у 40 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводити у вену повільно.
Похідні кислоти антраніло-вої. До цієї групи належать найактивніші з усіх застосовуваних сечогінних засобів — фуросемід, буфенокс та ін., котрі відносять разом з кислотою етакриновою до петльових сечогінних засобів.
Фуросемід (лазикс, фурантрил, фру-семід та ін. — 4-хлор-Ы-(2-фурилметил)-5-сульфамоїлантранілова кислота), як і деякі інші препарати цієї групи, містить у своїй молекулі сульфонамідну групу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Фуросемід абсорбується з травного каналу на 50 —75 %. Після надходження у кров утворює сполуки з білками сироватки крові, однак у випадках уремії цей зв'язок значно зменшується. Після прийому всередину дія розпочинається через 30 — 60 хв, максимум дії — через 1 —2 год, тривалість — 6—8 год. Після введення у вену дія розпочинається через 5 — 10 хв, максимальна — через 20 — 60 хв, триває 2 — 4 год. Швидка дія препарату дає можливість використовувати його для невідкладної терапії. Т1/2 — 30 — 60 хв. Метаболізм препарату здійснюється в печінці (гідроліз і кон'югація з глюкуронідом). Виділяється нирками шляхом фільтрації в клубочках та секреції. При недостатності нирок Т1/2 значно збільшується (8—15 год).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Дія фуросеміду на клітини ниркових канальців різнобічна. Він знижує активність гексокінази, малеат- і сукцинатдегідрогенази, а також Ыа+-К+-АТФази, внаслідок чого енергетичне забезпечення натрієвого насосу стає недостатнім. Крім того, фуросемід роз'єднує процеси утворення енергії та її надходження до насосів. Підвищується зворотна проникність базальної мембрани клітин канальців для Na+. У зв'язку з цим пасивний потік Na+ з позаклітинного простору всередину клітин канальців збільшується, що призводить до підвищення пулу Na+ в них і зменшує надходження його з просвіту канальців. До того ж перенесення Na+ через базальну мембрану в інтерстицій різко зменшується. За таких умов на реабсорбцію Na+ потрібно більше енергії. У фармакодинаміці фу-росеміду суттєве значення має його вплив на рівень простагландинів та кі-нінів, що зумовлює судинорозширювальну дію, поліпшення гемодинаміки нирок, прискорює і посилює натрійуре-тичний ефект препарату.
У зв'язку з потужною натрійуретичною дією фуросемід часто призначають для дегідратаційної терапії у випадках набряку мозку і легень. Подібно до тіазидів, фуросемід знижує артеріальний тиск, у зв'язку з чим його призначають хворим на гіпертензивну хворобу в поєднанні з антигіпертензивними засобами.
Побічна дія. У випадках призначення великих доз фуросеміду може різко зменшуватись об'єм крові та позаклітинної рідини, що є досить небезпечним. За тривалого застосування препарату може виникнути гіпокаліємія, гіпохлоре-мія, метаболічний алкалоз. Внаслідок зменшення секреції сечової кислоти може загострюватись подагра. Після введення у вену великих доз може спостерігатися ото-токсичний ефект. Особливо часто це ускладнення виникає у хворих з недостатністю нирок, а також у випадках одночасного застосування антибіотиків з ототок-сичною дією (аміноглікозиди, цефало-спорини).
Буфенокс (буметанід — 3-бутиламіно-4-фенокси-5-сульфамоїлбензойна кислота) за хімічною будовою і дією близький до фуросеміду.
NH—(СН2) —СНз
Фармакокінетика. Буфенокс швидко і майже повністю абсорбується з кишок. Після прийому всередину дія розпочинається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1 — 1,5 год, тривалість — 4 — 6 год. Після введення у вену препарат починає діяти через 2 — 5 хв, максимальна дія — через 10 — 20 хв, тривалість дії — 1—3 год. В організмі практично не мета-болізується і в незміненому вигляді виводиться з сечею.
Побічна дія: подібна до фуросеміду у випадках тривалого застосування, крім того, може з'явитися біль у м'язах.
Клопамід (бринальдикс) за будовою і фармакологічними властивостями близький до фуросеміду. Застосовують усередину. Дія розпочинається через 1 — 3 год, триває 8 — 20 год. Входить до складу таблеток «Бринердин», «Кристепін».
