Фармакологія
8. 1. Препарати жиророзчинних вітамінів.
8.1.1. КРЕТИНОЇДИ.
Ретиноїди (віт. А) — це група похідних (3-йонону (ретинол, ретиналь, кислота ретиноєва, ефіри ретинолу та ін.), що мають біологічну активність трансретинолу. Ретинол (тера7гс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-іл-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол) — це ненасичений спирт з п'ятьма подвійними зв'язками — одним у Р-йононовому кільці і чотирма в аліфатичному боковому ланцюгу.
До провітамінів ретинолу належать каротиноїди, що мають активність р1-каротину і можуть перетворюватися в організмі на ретинол.
Ретинол у вигляді його ефірів міститься у тваринних продуктах — риб'ячому жирі (тріски, морського окуня, палтуса), печінці, коров'ячому маслі, молоці й молочних продуктах. Основним джерелом каротину є продукти рослинного походження — морква, петрушка, щавель, обліпиха, червоноплідна горобина, шипшина, абрикоси.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Ретинол (ретинолу ацетат і ретинолу пальмітат) і каротиноїди добре абсорбуються у травному каналі. Вони надходять до тонкої кишки, де за наявності жовчних кислот відбувається емульгування й утворення міцел. Гідроліз ефірів ретинолу і вільних жирних кислот здійснюється неспецифічною панкреатичною ліпазою (холестеролесте-разою).
Вільний ретинол і (3-каротин утворюють у кишках міцели, до складу яких входять жовчні кислоти, холестерин, жирні кислоти тощо. Утворення міцел певною мірою підвищує ефективність абсорбції — ретинолу й каротину. Засвоєння ретинолу в кишках становить 80 —90 % вітаміну, що надходить з їжею. Засвоєння каротину набагато нижче — в середньому 50 —60 %. Обов'язковою умовою його абсорбції є наявність у раціоні жиру і достатньої концентрації жовчних кислот у кишках.
Ретинол, що надійшов до мікроворсинок кишок, знову етерифікується жирними кислотами. Ці ефіри надходять до лімфатичних шляхів і в складі хіломікронів — до печінки. Печінка є основним депо ретинолу, який за потреби надходить до системи кровообігу. У крові ретинол перебуває у зв'язаному стані з білками плазми крові. Перенесення з крові у клітину відбувається внаслідок безпосередньої взаємодії комплексу ретинол — ретинол-зв'язувальний білок зі специфічними рецепторами мембран, після чого вільний ретинол надходить у клітину, а ретинол-зв'язувальний білок повертається до системи кровообігу.
У печінці депонується 30-50 % ретинолу, що надходить з їжею. Решта його, що абсорбується в кишках, зв'язується і виводиться з калом (20-30 %) або окиснюється і виводиться з сечею (10-20 %). Виведення ретинолу здійснюється повільно: за 21 день — 34 % введеної кількості.
Фармакодинаміка. Існує три основні гіпотези про механізм дії ретинолу: 1) генетична, 2) мембранна, 3) глікопротеїдна. Біохімічні ефекти ретинолу значною мірою реалізуються на рівні клітинних мембран і пов'язані як з його безпосередньою взаємодією з білково-ліпідними комплексами мембран, так і з впливом на метаболізм мембранних фосфоліпідів і глікопротеїдів. Важливу роль відіграє при цьому участь ретинолу в регуляції пероксидного окиснення ліпідів. Ретиноїди впливають на функції організму, які прийнято ділити на дві групи: 1) зорову і 2) системну — функції, пов'язані з потребою ретинолу для росту, репродукції, диференціації епітелію, підтримання імунологічного стану.
Вплив ретинолу на процеси фоторе-цепції пов'язаний з його участю в побудові фоточутливого пігменту родопсину (зорового пурпуру), який міститься у паличкових невросенсорних епітеліоцитах сітківки — фоторецепторах. Родопсин утворюється переважно в темноті з рети-налю (альдегідної форми вітаміну) і білка опсину, що підвищує гостроту зору за низького освітлення. На світлі родопсин розпадається на опсин і ретиналь.
За дефіциту ретинолу порушується утворення родопсину і сприймання світла. Розвивається гемералопія («куряча сліпота»). Одним із ранніх і класичних симптомів дефіциту ретинолу є затримка росту, оскільки він має виражений вплив на кісткову тканину, метаболізм білків і нуклеїнових кислот.
Ретинол підвищує вміст і сприяє фіксації глікогену в м'язах, серці й печінці. Він стимулює перетворення пірувату, регулює обмін фосфоліпідів.
Ретинол стимулює проліферацію клітин, епітелізацію і запобігає надмірному зроговінню епітелію. За недостатності ретинолу шкіра стає сухою, з'являється папульозний сип, лущення, розвивається сухість рогівки (ксерофтальмія), уражуються верхні дихальні шляхи, травний канал, сечостатева система.
Відмітною ознакою дефіциту ретинолу є пониження імунологічної резистентності організму до інфекції, у зв'язку з чим вітамін був названий антиінфекційним. Пониження стійкості організму до інфекційних захворювань зумовлено трьома основними чинниками:
1) порушенням стану бар'єрного епітелію шкіри, верхніх дихальних шляхів, сечових шляхів тощо;
2) зниженням апетиту, що сприяє поглибленню недостатності ретинолу;
3) зниженням імунітету.
Ретинол бере участь у реалізації всіх форм імунних реакцій. Його дефіцит у експериментальних тварин супроводжується атрофією імунокомпетентних органів — загруднинної залози (тимуса) й селезінки, зниженням у них кількості клітин, кількості лімфоцитів у крові, пригніченням синтезу антитіл.
Ретинол бере участь у підтримці репродуктивної функції організму. Недостатність його у тварин призводить до припинення сперматогенезу, атрофії сім'яників, кератинізації епітелію піхви, маткових труб і матки, резорбції плаценти і спонтанних викиднів.
Показанням офтальмологічній практиці (кератит, ксерофтальмія, порушення темнової адаптації); захворювання шкіри (дискератоз), запалення дихальних шляхів, травного каналу, опіки, обморожування, трофічні виразки, рани, що не епітелізуються; у стоматологічній практиці.
Терапевтичні дози: 10 000-100 000 ОД.
Побічна дія проявляється гострою або хронічною інтоксикацією. У разі надлишкового введення ретинолу розвивається гіпервітаміноз. Клінічна картина гострої інтоксикації: підвищення температури, втрата апетиту, нудота, блювання, порушення зору (світлобоязнь), головний біль. У немовлят гостра інтоксикація розвивається через 10-12 год після введення токсичної дози ретинолу. Раптово підвищується тиск цереброспінальної рідини, з'являється випинання тім'ячка, блювання, екзантеми і численні петехії на шкірі.
Хронічна інтоксикація: порушення з боку нервової системи (подразливість, головний біль, інсомнія, апатія, парестезії); кісткової системи (біль у ділянці кісток і суглобів, гіперостоз); шкіри (сухість, тріщини на долонях і підошвах, пігментація), випадання волосся, ламкість нігтів, збільшення печінки й селезінки.
Допомога: припинити введення препарату; ввести осмотичні сечогінні засоби для зниження внутрішньочерепного тиску, глюкокортикоїди (для стабілізації мембран лізосом у печінці й нирках, поліпшення метаболізму ретинолу в печінці); токоферол (для стабілізації мембран і гальмування вільнорадикальних реакцій, надмірно активованих високими дозами ретинолу).
8.1.2. КАЛЬЦИФЕРОЛ.
Кальциферол (віт. D) об'єднує групу речовин, що мають протирахітичний ефект. Найактивнішими сполуками є ерго- (віт. D2) і холекальциферол (віт. D3). Кальциферол має стероїдну структуру. В його молекулі можна виділити дві частини: вуглецевий скелет та аліфатичний бічний ланцюг. Структура кільцевої системи однакова для всіх кальциферолів, які відмінні між собою тільки за будовою вуглеводного ланцюга.
Ергокальциферол — речовина рослинного походження. Холекальциферол міститься у шкірі людини і тварин, у великій кількості в печінці тунця, тріски, палтуса, кита, у незначній — у коров'ячому молоці, курячих яйцях.
Фармакокінетика. Подібно до інших жиророзчинних вітамінів, кальциферол абсорбується (всмоктується) за допомогою жовчних кислот, надходить до лімфатичної протоки у складі хіломікро-нів і швидко поглинається печінкою, де відбувається його ферментативне гідро-ксилювання. При цьому з холекальциферолу утворюється 25-гідроксихолекальциферол, а з ергокальциферолу — 25-оксиергокальциферол. Ці метаболіти в невеликій кількості утворюються також у кишках, нирках, легенях. Біологічна активність 25-гідроксихолекальциферолу в 2-5 разів вища, ніж холекальциферолу. Він є основною формою кальциферолу, що циркулює в крові і має Т1/2 20-30 діб. 25-Пдроксихолекальциферол надходить у нирки, де з нього утворюються активні метаболіти — / ,25-дигідрооксихолекаль-циферол і 24, 25-дигідрооксихолекальци-ферол.
Кальциферол і його метаболіти транспортуються у плазмі крові у зв'язаному стані за допомогою спеціального кальциферолзв'язувального білка — транскальциферину, який належить до глобулінів. Кальциферол накопичується в кістках, у печінці, крові, слизовій оболонці тонкої кишки. У вигляді полярних метаболітів локалізується головним чином у мембранах клітин, мітохондрій, мікросом та ядер.
Кальциферол і його метаболіти виділяються в кишки з жовчю (ЗО % введеної дози за 24-48 год), де знову частково абсорбуються, що створює систему кишково-печін-кової циркуляції. Більша частина продуктів обміну кальциферолу виводиться з організму з калом, менша — з сечею.
Обмін кальцію і фосфору регулюється не тільки кальциферолом, а також гормонами паратирином і кальцитоніном.
Паратирин стимулює синтез 1,25-ди-гідрооксихолекальциферолу в нирках завдяки впливу на ферменти Іа-гідроксила-зу і 24-гідроксилазу. Дія паратирину на абсорбцію кальцію в кишках повністю опосередкована ефектом 1,25-дигідроокси-холекальциферолу. Кальцитонін не впливає безпосередньо на активність Іос-гідро-ксилази. Його ефект на продукцію 1,25-дигідрооксихолекальциферолу зумовлений зниженням рівня кальцію в крові і посиленням секреції паратирину.
Поряд з класичними органами-мішенями (кишки, кістки, нирки) рецептори 1,25-дигідрооксихолекальциферолу виявлені також у кератиноцитах і фібробластах, ріст і диференціацію яких регулює кальциферол. Таким чином, шкіра є не тільки місцем утворення холекальциферолу, а й тканиною, розвиток якої контролюється ним.
Фармакодинаміка. Кальциферол розглядається не тільки як вітамін, а й як гормон, який регулює в організмі обмін кальцію і фосфору, забезпечуючи їх належну концентрацію в крові.
Найважливішим ефектом кальциферолу є стимуляція абсорбції кальцію в кишках. Він підвищує проникність кишкового епітелію для йонів кальцію. Процес абсорбції складається з двох етапів: пасивної дифузії з вмісту кишок всередину ентероцитів і активного транспорту з ентероцитів у плазму крові проти градієнта концентрації, в чому бере участь 1,25-дигідрооксикальци-ферол. Відповідно до однієї з сучасних гіпотез, холекальциферол у формі активного метаболіту 1,25-дигідрооксихолекальцифе-ролу.- реалізує свою стимулюючу дію на транспорт Са2+ крізь біологічні мембрани шляхом індукції на генетичному рівні синтезу білків, що здійснюють цей транспорт.
Механізм дії кальциферолу щодо перенесення Са2+ з плазми крові у кісткову тканину не встановлено. У кістках кальциферол регулює мінералізацію, впливає на проліферацію і диференціацію кісткових і хрящових клітин. 1,25-Дигідрооксихолекальциферол проникає в клітини стінки кишок, кісток і нирок, де взаємодіє зі спеціальними рецепторами, утворюючи з ними комплекс, який надходить до ядра клітини й ініціює там синтез білка (специфічного, що зв'язує кальцій і неспецифічних — колагену, лужної фосфатази тощо). Внаслідок цього активізується синтез білкової строми кісток, нормально розвиваються хрящові клітини в зонах росту кісток, відбувається захоплення кальцію з плазми крові і його депонування в кістках.
Недостатність кальциферолу виявляється головним чином порушенням мінералізації скелета і розвитку хряща, що призводить до рахіту у дітей і до остеомаляції у дорослих.
Під контролем кальциферолу перебуває і процес мобілізації кальцію з кісткової тканини, що відбувається повільно з паралельним відновленням кісткових клітин.
Особливе значення для підтримання належної концентрації фосфатів в організмі має властивість кальциферолу підвищувати іх реабсорбцію в канальцях нирок. Абсорбція фосфатного аніону розглядається як вторинний процес, пов'язаний з абсорбцією кальцію. Механізм дії кальциферолу на обмін кальцію і фосфору в організмі.
Показання: профілактика рахіту, лікування дітей, хворих на рахіт, остеомаляція, остеопороз, переломи кісток (прискорення консолідації кісткової мозолі), спазмофілія, карієс зубів, системний червоний вовчак.
Протипоказання: активна форма туберкульозу легень, недостатність серця, захворювання печінки, нирок, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, атеросклероз, похилий вік.
Побічна дія: інтоксикація — у разі передозування, гостра або хронічна (головний біль, сонливість, нудота, блювання, світлобоязнь, судоми).
Хронічна інтоксикація. У випадках тривалого часу передозування кальциферолу, підвищеної чутливості до вітаміну і за звичайних умов дозування, розвивається гіпервітаміноз D. Прояви гіпервітамінозу однакові у дітей і дорослих: загальна млявість м'язів, постійна нудота, зниження апетиту або його втрата (анорексія); біль у животі, пронос, печія; тахікардія, артеріальна гіпертензія, ослаблення тонів серця, систолічний шум. У сечі підвищується вміст кальцію, визначається білок, лейкоцити, еритроцити; демінералізація кісток. У сироватці крові значно підвищується концентрація кальцію й фосфору, що призводить до відкладення кальцію з м'яких тканинах (судинах, серці, легенях, кишках, нирках) і утворення конкрементів у нирках, що призводить до вторинного гідронефрозу. В основі цих порушень лежить здатність кальциферолу до швидкого окиснення з утворенням вільних радикалів, а також продуктів пероксидної природи, що є сильними окисретинол), які стабілізують клітинні мембрани й обмежують вільнорадикальні реакції. Доцільно призначати також антагоністи кальцію (запобігають кальцинозу тканин); сечогінні (прискорюють виведення кальцію з сечею), а також препарат кальцитоніну — кальцитрин (запобігає розсмоктуванню кісткової тканини). Одночасно застосовують препарати калію, магнію, ліквідують ацидоз.
8.1.3. ТОКОФЕРОЛ.
Токоферол (віт. Е) — це група похідних токолу і токотрієнолу, що мають схожу хімічну структуру і біологічну активність. Токофероли (а-, (3-, у-, 8-) відрізняються один від одного кількістю і положенням метильних замісників в ароматичному кільці 6-оксихроману. Найактивніший з них а-токоферол є 5, 7, 8-триметил-токолом, що має СН3-групи у всіх вільних положеннях ароматичного кільця: 5, 7 і 8.
У медичній практиці використовується стабільніший синтетичний препарат — токоферолу ацетат, який в організниками. Вони ушкоджують структуру ліпопротеїдного комплексу мембран і активні центри білків.
Допомога. Припинити введення препарату і прискорити його біотрансформацію на неактивні метаболіти призначенням глюкокортикоїдів і фенобарбіталу. До того ж глікокортикоїди перешкоджають утворенню білка, який зв'язує кальцій у кишках, і абсорбції кальцію, гальмують синтез глікозаміногліканів (мукополісахаридів) і кальциноз судин та інших тканин. У випадках гіпервітамінозу важливе значення мають препарати антиоксидантної дії (а-токоферол, кислота аскорбінова). Токоферол утворюється тільки в рослинах і потрапляє до організму з природними харчовими продуктами. Найбагатшим джерелом токоферолу є олії.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Токоферол у разі приймання всередину транспортується переважно у проксимальній частині тонкої кишки за допомогою жовчних кислот. Транспорт проходить повільно за механізмом пасивної дифузії. Вітамін потрапляє переважно в лімфу, а також у кров. Близько 90 % токоферолу у плазмі крові зв'язується з ліпопротеїдами. Вітамін надходить до всіх тканин організму, де локалізується переважно в ліпопротеїдних мембранах клітин і субклітинах органел, головним чином мітохондрій і мікросом. Найвищий вміст токоферолу визначається в надниркових залозах і жировій тканині (90 % введеної дози). Остання є депо вітаміну. В організмі жінки міститься в 4 рази більше токоферолу порівняно з організмом чоловіка.
Більша частина препарату (70-80 %), що надходить per os, виводиться в незміненому вигляді з калом. При парентеральному введенні 20-30 % дози препарату виводиться з сечею у вигляді водорозчинних глюкуронідів і продуктів окиснення токоферолу — кислоти токоферонієвої та лактону. Подібно до інших жиророзчинних вітамінів токоферол підлягає кишково-печінковій рециркуляції: секреції з жовчю в порожнину кишок і повторній абсорбції.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Токофероле основним природним антиоксидантом. У рослинах, тканинах тварин, людини разом з процесами ферментативного біологічного окиснення харчових речовин, що забезпечують організм необхідною енергією, можливі неферментативні вільнорадикальні реакції. Посилення процесів вільнорадикального окиснення відбувається під час стресу, у період гіподинамії, при надмірному надходженні до організму продуктів з високою енергетичною цінністю, при деяких захворюваннях (променева хвороба, атеросклероз, цукровий діабет, катаракта, пародонтиттощо).
Продукти вільнорадикального окиснення — вільні радикали, оксиди, альдегіди є реакційноздатними, ушкоджують клітинні мембрани, ферменти, структурні білки. Речовини, що пригнічують реакції неферментативного вільнорадикального окиснення ліпідів і біополімерів (білків, глікозаміногліканів — мукополісахаридів і нуклеїнових кислот) мають назву антиоксидантів.
До вітамінів антиоксидантної дії належать токоферол, ретинол, кислота аскорбінова, біофлавоноїди (віт. Р). Внаслідок циклічних перетворень токоферол —> токоферилхінон —¥ токоферилгід-рохінон —> токоферол утворюється окисно-відновна система, здатна переносити електрони і забезпечувати антиоксидантний ефект.
Токоферол стабілізує біологічні мембрани, нормалізуючи їхню мікров'язкість. Здійснює захисний вплив на пероксидні механізми атерогенезу: гальмує розвиток атеросклеротичних змін в аорті (деструкцію еластичних волокон, кальциноз, ліпідну інфільтрацію судинної стінки), знижує в крові рівень холестерину і зменшує коефіцієнт холестерин/фосфоліпіди.
При введенні токоферолу підвищується вміст і активність глутатіону, міофібрилярної транспортної Na-K-АТФ-ази, цитохром-С-оксидази, а також дегідрогенази дегідроліпоєвої кислоти. Токоферол має високу специфічність дії на обмін і функцію убіхінону — важливого компонента процесів фосфорування. Внаслідок цього стимулює тканинне дихання, підвищує мембранну активність і внутрішньоклітинні окисно-відновні процеси, бере участь в обміні білків і ліпідів.
Токоферол діє кардіотрофічно і кардіотонічно: покращує трофіку, скоротливу активність міокарда, розширює капіляри і значно знижує його потребу в кисні, запобігає розвитку дистрофічних процесів. Токоферол потенціює дію препаратів наперстянки. Одночасне застосування токоферолу і строфантину у випадках гострої недостатності серця і гіперхолестеринемії значно покращує функцію міокарда, запобігає інтоксикації глікозидами.
Токоферол покращує кровообіг і обмін речовин у тканинах пародонту.
Класичним проявом гіповітамінозу токоферолу у щурів є безпліддя: резорбція плода і дегенерація сім'яників. Основним проявом дефіциту токоферолу є також дистрофія м'язів, підвищена чутливість еритроцитів до пероксидного гемолізу, накопичення в жировій тканині і скелетних м'язах бурого пігменту ліпофусцину, креатинурія.
Значний дефіцит токоферолу (авітаміноз) у людини трапляється рідко: у деяких недоношених дітей, а також при порушенні абсорбції ліпідів або природженій сс-Р-аліпопротеїнемії.
Показання: в акушерсько-гінекологічній практиці для збереження вагітності у випадках загрозливого викидня, уповільненого періоду статевої зрілості і зумовлених цим порушеннях менструального циклу, ювенільних кровотечах.
Токоферолу ацетат застосовують у комплексному лікуванні хворих на атеросклероз і вінцеву недостатність, у перед- і післяінфарктному стані, при хронічній недостатності серця. Препарат широко застосовують в геріатричній практиці як адаптоген, у жінок у клімактеричному періоді. У стоматологічній практиці токоферолу ацетат призначають хворим на пародонтит.
Ретиноїди (віт. А) — це група похідних (3-йонону (ретинол, ретиналь, кислота ретиноєва, ефіри ретинолу та ін.), що мають біологічну активність трансретинолу. Ретинол (тера7гс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-іл-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол) — це ненасичений спирт з п'ятьма подвійними зв'язками — одним у Р-йононовому кільці і чотирма в аліфатичному боковому ланцюгу.
До провітамінів ретинолу належать каротиноїди, що мають активність р1-каротину і можуть перетворюватися в організмі на ретинол.
Ретинол у вигляді його ефірів міститься у тваринних продуктах — риб'ячому жирі (тріски, морського окуня, палтуса), печінці, коров'ячому маслі, молоці й молочних продуктах. Основним джерелом каротину є продукти рослинного походження — морква, петрушка, щавель, обліпиха, червоноплідна горобина, шипшина, абрикоси.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Ретинол (ретинолу ацетат і ретинолу пальмітат) і каротиноїди добре абсорбуються у травному каналі. Вони надходять до тонкої кишки, де за наявності жовчних кислот відбувається емульгування й утворення міцел. Гідроліз ефірів ретинолу і вільних жирних кислот здійснюється неспецифічною панкреатичною ліпазою (холестеролесте-разою).
Вільний ретинол і (3-каротин утворюють у кишках міцели, до складу яких входять жовчні кислоти, холестерин, жирні кислоти тощо. Утворення міцел певною мірою підвищує ефективність абсорбції — ретинолу й каротину. Засвоєння ретинолу в кишках становить 80 —90 % вітаміну, що надходить з їжею. Засвоєння каротину набагато нижче — в середньому 50 —60 %. Обов'язковою умовою його абсорбції є наявність у раціоні жиру і достатньої концентрації жовчних кислот у кишках.
Ретинол, що надійшов до мікроворсинок кишок, знову етерифікується жирними кислотами. Ці ефіри надходять до лімфатичних шляхів і в складі хіломікронів — до печінки. Печінка є основним депо ретинолу, який за потреби надходить до системи кровообігу. У крові ретинол перебуває у зв'язаному стані з білками плазми крові. Перенесення з крові у клітину відбувається внаслідок безпосередньої взаємодії комплексу ретинол — ретинол-зв'язувальний білок зі специфічними рецепторами мембран, після чого вільний ретинол надходить у клітину, а ретинол-зв'язувальний білок повертається до системи кровообігу.
У печінці депонується 30-50 % ретинолу, що надходить з їжею. Решта його, що абсорбується в кишках, зв'язується і виводиться з калом (20-30 %) або окиснюється і виводиться з сечею (10-20 %). Виведення ретинолу здійснюється повільно: за 21 день — 34 % введеної кількості.
Фармакодинаміка. Існує три основні гіпотези про механізм дії ретинолу: 1) генетична, 2) мембранна, 3) глікопротеїдна. Біохімічні ефекти ретинолу значною мірою реалізуються на рівні клітинних мембран і пов'язані як з його безпосередньою взаємодією з білково-ліпідними комплексами мембран, так і з впливом на метаболізм мембранних фосфоліпідів і глікопротеїдів. Важливу роль відіграє при цьому участь ретинолу в регуляції пероксидного окиснення ліпідів. Ретиноїди впливають на функції організму, які прийнято ділити на дві групи: 1) зорову і 2) системну — функції, пов'язані з потребою ретинолу для росту, репродукції, диференціації епітелію, підтримання імунологічного стану.
Вплив ретинолу на процеси фоторе-цепції пов'язаний з його участю в побудові фоточутливого пігменту родопсину (зорового пурпуру), який міститься у паличкових невросенсорних епітеліоцитах сітківки — фоторецепторах. Родопсин утворюється переважно в темноті з рети-налю (альдегідної форми вітаміну) і білка опсину, що підвищує гостроту зору за низького освітлення. На світлі родопсин розпадається на опсин і ретиналь.
Ретинол підвищує вміст і сприяє фіксації глікогену в м'язах, серці й печінці. Він стимулює перетворення пірувату, регулює обмін фосфоліпідів.
Ретинол стимулює проліферацію клітин, епітелізацію і запобігає надмірному зроговінню епітелію. За недостатності ретинолу шкіра стає сухою, з'являється папульозний сип, лущення, розвивається сухість рогівки (ксерофтальмія), уражуються верхні дихальні шляхи, травний канал, сечостатева система.
Відмітною ознакою дефіциту ретинолу є пониження імунологічної резистентності організму до інфекції, у зв'язку з чим вітамін був названий антиінфекційним. Пониження стійкості організму до інфекційних захворювань зумовлено трьома основними чинниками:
1) порушенням стану бар'єрного епітелію шкіри, верхніх дихальних шляхів, сечових шляхів тощо;
2) зниженням апетиту, що сприяє поглибленню недостатності ретинолу;
3) зниженням імунітету.
Ретинол бере участь у реалізації всіх форм імунних реакцій. Його дефіцит у експериментальних тварин супроводжується атрофією імунокомпетентних органів — загруднинної залози (тимуса) й селезінки, зниженням у них кількості клітин, кількості лімфоцитів у крові, пригніченням синтезу антитіл.
Ретинол бере участь у підтримці репродуктивної функції організму. Недостатність його у тварин призводить до припинення сперматогенезу, атрофії сім'яників, кератинізації епітелію піхви, маткових труб і матки, резорбції плаценти і спонтанних викиднів.
Показанням офтальмологічній практиці (кератит, ксерофтальмія, порушення темнової адаптації); захворювання шкіри (дискератоз), запалення дихальних шляхів, травного каналу, опіки, обморожування, трофічні виразки, рани, що не епітелізуються; у стоматологічній практиці.
Терапевтичні дози: 10 000-100 000 ОД.
Побічна дія проявляється гострою або хронічною інтоксикацією. У разі надлишкового введення ретинолу розвивається гіпервітаміноз. Клінічна картина гострої інтоксикації: підвищення температури, втрата апетиту, нудота, блювання, порушення зору (світлобоязнь), головний біль. У немовлят гостра інтоксикація розвивається через 10-12 год після введення токсичної дози ретинолу. Раптово підвищується тиск цереброспінальної рідини, з'являється випинання тім'ячка, блювання, екзантеми і численні петехії на шкірі.
Хронічна інтоксикація: порушення з боку нервової системи (подразливість, головний біль, інсомнія, апатія, парестезії); кісткової системи (біль у ділянці кісток і суглобів, гіперостоз); шкіри (сухість, тріщини на долонях і підошвах, пігментація), випадання волосся, ламкість нігтів, збільшення печінки й селезінки.
Допомога: припинити введення препарату; ввести осмотичні сечогінні засоби для зниження внутрішньочерепного тиску, глюкокортикоїди (для стабілізації мембран лізосом у печінці й нирках, поліпшення метаболізму ретинолу в печінці); токоферол (для стабілізації мембран і гальмування вільнорадикальних реакцій, надмірно активованих високими дозами ретинолу).
8.1.2. КАЛЬЦИФЕРОЛ.
Ергокальциферол — речовина рослинного походження. Холекальциферол міститься у шкірі людини і тварин, у великій кількості в печінці тунця, тріски, палтуса, кита, у незначній — у коров'ячому молоці, курячих яйцях.
Фармакокінетика. Подібно до інших жиророзчинних вітамінів, кальциферол абсорбується (всмоктується) за допомогою жовчних кислот, надходить до лімфатичної протоки у складі хіломікро-нів і швидко поглинається печінкою, де відбувається його ферментативне гідро-ксилювання. При цьому з холекальциферолу утворюється 25-гідроксихолекальциферол, а з ергокальциферолу — 25-оксиергокальциферол. Ці метаболіти в невеликій кількості утворюються також у кишках, нирках, легенях. Біологічна активність 25-гідроксихолекальциферолу в 2-5 разів вища, ніж холекальциферолу. Він є основною формою кальциферолу, що циркулює в крові і має Т1/2 20-30 діб. 25-Пдроксихолекальциферол надходить у нирки, де з нього утворюються активні метаболіти — / ,25-дигідрооксихолекаль-циферол і 24, 25-дигідрооксихолекальци-ферол.
Кальциферол і його метаболіти транспортуються у плазмі крові у зв'язаному стані за допомогою спеціального кальциферолзв'язувального білка — транскальциферину, який належить до глобулінів. Кальциферол накопичується в кістках, у печінці, крові, слизовій оболонці тонкої кишки. У вигляді полярних метаболітів локалізується головним чином у мембранах клітин, мітохондрій, мікросом та ядер.
Кальциферол і його метаболіти виділяються в кишки з жовчю (ЗО % введеної дози за 24-48 год), де знову частково абсорбуються, що створює систему кишково-печін-кової циркуляції. Більша частина продуктів обміну кальциферолу виводиться з організму з калом, менша — з сечею.
Обмін кальцію і фосфору регулюється не тільки кальциферолом, а також гормонами паратирином і кальцитоніном.
Паратирин стимулює синтез 1,25-ди-гідрооксихолекальциферолу в нирках завдяки впливу на ферменти Іа-гідроксила-зу і 24-гідроксилазу. Дія паратирину на абсорбцію кальцію в кишках повністю опосередкована ефектом 1,25-дигідроокси-холекальциферолу. Кальцитонін не впливає безпосередньо на активність Іос-гідро-ксилази. Його ефект на продукцію 1,25-дигідрооксихолекальциферолу зумовлений зниженням рівня кальцію в крові і посиленням секреції паратирину.
Поряд з класичними органами-мішенями (кишки, кістки, нирки) рецептори 1,25-дигідрооксихолекальциферолу виявлені також у кератиноцитах і фібробластах, ріст і диференціацію яких регулює кальциферол. Таким чином, шкіра є не тільки місцем утворення холекальциферолу, а й тканиною, розвиток якої контролюється ним.
Фармакодинаміка. Кальциферол розглядається не тільки як вітамін, а й як гормон, який регулює в організмі обмін кальцію і фосфору, забезпечуючи їх належну концентрацію в крові.
Найважливішим ефектом кальциферолу є стимуляція абсорбції кальцію в кишках. Він підвищує проникність кишкового епітелію для йонів кальцію. Процес абсорбції складається з двох етапів: пасивної дифузії з вмісту кишок всередину ентероцитів і активного транспорту з ентероцитів у плазму крові проти градієнта концентрації, в чому бере участь 1,25-дигідрооксикальци-ферол. Відповідно до однієї з сучасних гіпотез, холекальциферол у формі активного метаболіту 1,25-дигідрооксихолекальцифе-ролу.- реалізує свою стимулюючу дію на транспорт Са2+ крізь біологічні мембрани шляхом індукції на генетичному рівні синтезу білків, що здійснюють цей транспорт.
Механізм дії кальциферолу щодо перенесення Са2+ з плазми крові у кісткову тканину не встановлено. У кістках кальциферол регулює мінералізацію, впливає на проліферацію і диференціацію кісткових і хрящових клітин. 1,25-Дигідрооксихолекальциферол проникає в клітини стінки кишок, кісток і нирок, де взаємодіє зі спеціальними рецепторами, утворюючи з ними комплекс, який надходить до ядра клітини й ініціює там синтез білка (специфічного, що зв'язує кальцій і неспецифічних — колагену, лужної фосфатази тощо). Внаслідок цього активізується синтез білкової строми кісток, нормально розвиваються хрящові клітини в зонах росту кісток, відбувається захоплення кальцію з плазми крові і його депонування в кістках.
Недостатність кальциферолу виявляється головним чином порушенням мінералізації скелета і розвитку хряща, що призводить до рахіту у дітей і до остеомаляції у дорослих.
Під контролем кальциферолу перебуває і процес мобілізації кальцію з кісткової тканини, що відбувається повільно з паралельним відновленням кісткових клітин.
Особливе значення для підтримання належної концентрації фосфатів в організмі має властивість кальциферолу підвищувати іх реабсорбцію в канальцях нирок. Абсорбція фосфатного аніону розглядається як вторинний процес, пов'язаний з абсорбцією кальцію. Механізм дії кальциферолу на обмін кальцію і фосфору в організмі.
Показання: профілактика рахіту, лікування дітей, хворих на рахіт, остеомаляція, остеопороз, переломи кісток (прискорення консолідації кісткової мозолі), спазмофілія, карієс зубів, системний червоний вовчак.
Протипоказання: активна форма туберкульозу легень, недостатність серця, захворювання печінки, нирок, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, атеросклероз, похилий вік.
Побічна дія: інтоксикація — у разі передозування, гостра або хронічна (головний біль, сонливість, нудота, блювання, світлобоязнь, судоми).
Хронічна інтоксикація. У випадках тривалого часу передозування кальциферолу, підвищеної чутливості до вітаміну і за звичайних умов дозування, розвивається гіпервітаміноз D. Прояви гіпервітамінозу однакові у дітей і дорослих: загальна млявість м'язів, постійна нудота, зниження апетиту або його втрата (анорексія); біль у животі, пронос, печія; тахікардія, артеріальна гіпертензія, ослаблення тонів серця, систолічний шум. У сечі підвищується вміст кальцію, визначається білок, лейкоцити, еритроцити; демінералізація кісток. У сироватці крові значно підвищується концентрація кальцію й фосфору, що призводить до відкладення кальцію з м'яких тканинах (судинах, серці, легенях, кишках, нирках) і утворення конкрементів у нирках, що призводить до вторинного гідронефрозу. В основі цих порушень лежить здатність кальциферолу до швидкого окиснення з утворенням вільних радикалів, а також продуктів пероксидної природи, що є сильними окисретинол), які стабілізують клітинні мембрани й обмежують вільнорадикальні реакції. Доцільно призначати також антагоністи кальцію (запобігають кальцинозу тканин); сечогінні (прискорюють виведення кальцію з сечею), а також препарат кальцитоніну — кальцитрин (запобігає розсмоктуванню кісткової тканини). Одночасно застосовують препарати калію, магнію, ліквідують ацидоз.
8.1.3. ТОКОФЕРОЛ.
Токоферол (віт. Е) — це група похідних токолу і токотрієнолу, що мають схожу хімічну структуру і біологічну активність. Токофероли (а-, (3-, у-, 8-) відрізняються один від одного кількістю і положенням метильних замісників в ароматичному кільці 6-оксихроману. Найактивніший з них а-токоферол є 5, 7, 8-триметил-токолом, що має СН3-групи у всіх вільних положеннях ароматичного кільця: 5, 7 і 8.
Допомога. Припинити введення препарату і прискорити його біотрансформацію на неактивні метаболіти призначенням глюкокортикоїдів і фенобарбіталу. До того ж глікокортикоїди перешкоджають утворенню білка, який зв'язує кальцій у кишках, і абсорбції кальцію, гальмують синтез глікозаміногліканів (мукополісахаридів) і кальциноз судин та інших тканин. У випадках гіпервітамінозу важливе значення мають препарати антиоксидантної дії (а-токоферол, кислота аскорбінова). Токоферол утворюється тільки в рослинах і потрапляє до організму з природними харчовими продуктами. Найбагатшим джерелом токоферолу є олії.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Токоферол у разі приймання всередину транспортується переважно у проксимальній частині тонкої кишки за допомогою жовчних кислот. Транспорт проходить повільно за механізмом пасивної дифузії. Вітамін потрапляє переважно в лімфу, а також у кров. Близько 90 % токоферолу у плазмі крові зв'язується з ліпопротеїдами. Вітамін надходить до всіх тканин організму, де локалізується переважно в ліпопротеїдних мембранах клітин і субклітинах органел, головним чином мітохондрій і мікросом. Найвищий вміст токоферолу визначається в надниркових залозах і жировій тканині (90 % введеної дози). Остання є депо вітаміну. В організмі жінки міститься в 4 рази більше токоферолу порівняно з організмом чоловіка.
Більша частина препарату (70-80 %), що надходить per os, виводиться в незміненому вигляді з калом. При парентеральному введенні 20-30 % дози препарату виводиться з сечею у вигляді водорозчинних глюкуронідів і продуктів окиснення токоферолу — кислоти токоферонієвої та лактону. Подібно до інших жиророзчинних вітамінів токоферол підлягає кишково-печінковій рециркуляції: секреції з жовчю в порожнину кишок і повторній абсорбції.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Токофероле основним природним антиоксидантом. У рослинах, тканинах тварин, людини разом з процесами ферментативного біологічного окиснення харчових речовин, що забезпечують організм необхідною енергією, можливі неферментативні вільнорадикальні реакції. Посилення процесів вільнорадикального окиснення відбувається під час стресу, у період гіподинамії, при надмірному надходженні до організму продуктів з високою енергетичною цінністю, при деяких захворюваннях (променева хвороба, атеросклероз, цукровий діабет, катаракта, пародонтиттощо).
Продукти вільнорадикального окиснення — вільні радикали, оксиди, альдегіди є реакційноздатними, ушкоджують клітинні мембрани, ферменти, структурні білки. Речовини, що пригнічують реакції неферментативного вільнорадикального окиснення ліпідів і біополімерів (білків, глікозаміногліканів — мукополісахаридів і нуклеїнових кислот) мають назву антиоксидантів.
До вітамінів антиоксидантної дії належать токоферол, ретинол, кислота аскорбінова, біофлавоноїди (віт. Р). Внаслідок циклічних перетворень токоферол —> токоферилхінон —¥ токоферилгід-рохінон —> токоферол утворюється окисно-відновна система, здатна переносити електрони і забезпечувати антиоксидантний ефект.
Токоферол стабілізує біологічні мембрани, нормалізуючи їхню мікров'язкість. Здійснює захисний вплив на пероксидні механізми атерогенезу: гальмує розвиток атеросклеротичних змін в аорті (деструкцію еластичних волокон, кальциноз, ліпідну інфільтрацію судинної стінки), знижує в крові рівень холестерину і зменшує коефіцієнт холестерин/фосфоліпіди.
При введенні токоферолу підвищується вміст і активність глутатіону, міофібрилярної транспортної Na-K-АТФ-ази, цитохром-С-оксидази, а також дегідрогенази дегідроліпоєвої кислоти. Токоферол має високу специфічність дії на обмін і функцію убіхінону — важливого компонента процесів фосфорування. Внаслідок цього стимулює тканинне дихання, підвищує мембранну активність і внутрішньоклітинні окисно-відновні процеси, бере участь в обміні білків і ліпідів.
Токоферол діє кардіотрофічно і кардіотонічно: покращує трофіку, скоротливу активність міокарда, розширює капіляри і значно знижує його потребу в кисні, запобігає розвитку дистрофічних процесів. Токоферол потенціює дію препаратів наперстянки. Одночасне застосування токоферолу і строфантину у випадках гострої недостатності серця і гіперхолестеринемії значно покращує функцію міокарда, запобігає інтоксикації глікозидами.
Токоферол покращує кровообіг і обмін речовин у тканинах пародонту.
Класичним проявом гіповітамінозу токоферолу у щурів є безпліддя: резорбція плода і дегенерація сім'яників. Основним проявом дефіциту токоферолу є також дистрофія м'язів, підвищена чутливість еритроцитів до пероксидного гемолізу, накопичення в жировій тканині і скелетних м'язах бурого пігменту ліпофусцину, креатинурія.
Значний дефіцит токоферолу (авітаміноз) у людини трапляється рідко: у деяких недоношених дітей, а також при порушенні абсорбції ліпідів або природженій сс-Р-аліпопротеїнемії.
Показання: в акушерсько-гінекологічній практиці для збереження вагітності у випадках загрозливого викидня, уповільненого періоду статевої зрілості і зумовлених цим порушеннях менструального циклу, ювенільних кровотечах.
Токоферолу ацетат застосовують у комплексному лікуванні хворих на атеросклероз і вінцеву недостатність, у перед- і післяінфарктному стані, при хронічній недостатності серця. Препарат широко застосовують в геріатричній практиці як адаптоген, у жінок у клімактеричному періоді. У стоматологічній практиці токоферолу ацетат призначають хворим на пародонтит.
