Фармакологія
10.4.1. Синтетичні протидіабетичні препарати.
Синтетичні протидіабетичні препарати приймають усередину.
За хімічною структурою розрізняють дві групи синтетичних протидіабетичних препаратів:
1. Похідні сульфонілсечовини:
а) середньої тривалості дії (8-24 год) - бутамід (толбутамід), букарбан та ін.
б) тривалої дії (24-60 год) — хлорпропамід, глібенкламід (манініл), гліквідон (глюренорм), гліклазид (діабетон).
2. Похідні гуанідину — бігуаніду: буформін (глібутид), метформін (софор) та ін.
3. Різні: акарбоза (глюкобай), ізодибут.
Похідні сульфонілсечовини діють лише в організмі хворого на цукровий діабет. Вони стимулюють (3-клітини підшлункової залози, мобілізуючи надходження ендогенного інсуліну в кров. Механізм гіпоглікемічної дії пов'язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні калієві канали. Це зумовлює відкриття потенціалзалежних Са2+-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са2+ і збільшення вивільнення з р-клітин інсуліну. При цьому підвищується чутливість Р-клітин до глюкози й амінокислот, які стимулюють продукцію інсуліну. Крім того, похідні сульфонілсечовини сприяють збільшенню кількості інсулінчутливих рецепторів на клітинах-мішенях. Ці препарати використовують при інсулінонеза-лежній формі цукрового діабету (частіше у хворих віком понад 35 років).
Серед похідних сульфонілсечовини одним з перших препаратів був бутамід — N-(napa-метилбензолсу льфоніл)-N'-н-бутилсечовина.
У подальшому було синтезовано низку аналогічних препаратів (карбутамід, хлорпропамід, цикламід, хлорцикламід та інші) похідні сульфанілсечовини.
Усі ці препарати ефективні у відносно високих дозах і викликають значну побічну дію (диспепсичні явища (при тривалому вживанні), алергічні реакції, рідше лейкопенія, тромбоцитопенія, пригнічення функцій печінки, можливе звикання).
У 1960 —70-х роках з'явились активніші препарати другого покоління (глібенкламід, гліпізид та ін.), які до того ж краще переносяться хворими. Ці препарати майже повністю замінили препарати першого покоління. Так, бутамід, цикламід, хлорцикламід було вилучено з Регістру лікарських засобів України, а карбутамід і хлорпропамід застосовують дуже обмежено.
Хлорпропамід за будовою, фармакологічною дією наближається до бутаміду. Відрізняється вищою активністю і тривалістю дії. Максимальна концентрація в крові визначається через 2-4 год, гіпоглікемічний ефект триває 24-36 год. Препарат повільно виводиться нирками, переважно в незміненому вигляді.
Глібенкламід (манініл — N-[4-[2-(5-хлор-2-метоксибензамідо)-етил]-феніл-сульфоніл]-М-циклогексилсечовина) належить до похідних сульфонілсечовини другої генерації і відрізняється високою активністю, швидкою абсорбцією, відносно добре переноситься. Можна застосовувати у випадках резистентності до інших препаратів цієї групи. Поряд з гіпоглікемічним ефектом глібенкламід має гіпохолестеринемічну дію і зменшує тромбогенні властивості крові, поліпшує мікроциркуляцію, що важливо при лікуванні хворих на цукровий діабет, ускладнений ангіопатією, тромбофлебітом.
Гліквідон (глюренорм) розглядається як найактивніший серед похідних сульфонілсечовини другої генерації, особливо при тривалих захворюваннях. Виводиться з організму, обминаючи нирки, що важливо у хворих з діабетичною нефропатією. Добре переноситься, знижує вміст загального холестерину в крові. Можна призначати хворим на цукровий діабет із супутніми захворюваннями печінки.
Гліклазид (діабетон, предіан) поряд з активною гіпоглікемічною дією позитивно впливає на мікроциркуляцію завдяки зменшенню адгезії і агрегації тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові, нормалізує проникність судинної стінки. Препарат не призводить до збільшення маси тіла, а при правильному харчовому режимі сприяє її зменшенню. Добре абсорбується з кишок. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається приблизно через 4 год. Значна частина зв'язується з білками плазми крові та метаболізується в печінці. Т1/2 до 12 год. Виводиться переважно у вигляді метаболітів нирками.
Протипоказання і побічна дія такі самі, як і для інших препаратів цієї групи.
Препарат третього покоління гліменпірид (амарил) є одним із найактивніших похідних сульфонілсечовини. Препарат практично не впливає на калієві канали мембран кардіоміоцитів і не порушує діяльність серцево-судинної системи.
Близькими фармакологічно до похідних сульфонілсечовини є похідні бензойної кислоти, зокрема репагліпід (новонорм). Перевагою цього препарату є відсутність пригнічувального впливу на біосинтетичну активність панкреатичних острівців (Лангерганса) підшлункової залози.
Бігуаніди. Препарати цієї групи почали застосовувати з 1970-х років. Першим препаратом був фенформін.
У подальшому було синтезовано буформін, метформін та інші препарати-бігуаніди.
Препарати цієї групи мають виразну гіпоглікемічну дію. Проте з часом з'ясувалось, що фенформін може викликати лактатацидоз — тяжку форму діабетичної декомпенсації обміну речовин з можливими смертельними наслідками. У зв'язку з цим фенформін було вилучено із застосування.
Буформін (глібутид) виявився менш небезпечним, проте його також зараз не застосовують.
Із препаратів цієї групи в реєстрі лікарських засобів залишився метформін (софор, диформін, глюкофаг, —N, N-диметилбігуанід).
Найновіші відомості щодо цього препарату свідчать про його відносну нешкідливість (за умови дотримання запобіжних заходів) і високу ефективність у випадках інсулінонезалежного цукрового діабету (II типу).
Метформін гальмує розвиток атеросклерозу (знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів і підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності), стимулює фібринолітичну активність ендотелію, знижує гіперагрегацію тромбоцитів, поліпшує артеріальний кровообіг. Він є препаратом першого вибору в разі інсулінонезалежного цукрового діабету, що супроводжується ожирінням.
Призначається всередину під час або безпосередньо після їди. Можлива монотерапія або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини чи інсуліном.
Побічна дія: металічний присмак у роті, диспепсичні явища, шкірні алергічні реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну (за тривалого вживання).
Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові й сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематичному введенні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рівня. Призначення гіпоглікемічних препаратів потрібно поєднувати з обмеженим вмістом вуглеводів у продуктах харчування.
Останнім часом застосовують похідні тіазолідонів — розиглітазон (авандіа), піоглітазон (актос), які підвищують чутливість тканин-мішеней до інсуліну та метформіну, а також мають гіполіпідеміч-ну активність.
Для всіх протидіабетичних лікарських засобів основним і типовим ускладненням є гіпоглікемія. Цей стан виникає у випадках передозування препаратів або порушення режиму харчування. У тяжких випадках може виникнути гіпоглікемічний шок, або кома. Легку форму гіпоглікемії можна компенсувати вживанням цукру або їжі, багатої на вуглеводи. За потреби парентерально вводять гіпертонічний (40 %) розчин глюкози, адреналіну гідрохлорид, глюкагон.
Для лікування хворих на цукровий діабет створено низку препаратів з новим напрямом дії, які погіршують абсорбцію вуглеводів у кишках.
До таких препаратів належить псевдо-тетрасахарид — акарбоза.
Механізм дії препарату полягає у пригніченні активності ферменту кишок а-глюкозидази, що затримує абсорбцію більшості вуглеводів (крім лактози). Надмірна кількість неперетравлених вуглеводів (крохмаль, сукрази, декстрини, мальтоза) надходять до товстої кишки, де під впливом мікроорганізмів розщеплюються з утворенням газів. Метеоризм спостерігається у 20-30 % хворих, а послаблюючий ефект — приблизно у 3 %. Акарбоза рідше використовується для монотерапії, її гіпоглікемічний ефект значно посилюється у поєднанні з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Препарат з кишок абсорбується погано, порушує абсорбцію метформіну, тому ці препарати поєднувати недоцільно.
Позитивної оцінки заслуговує фітотерапія і фітопрофілактика цукрового діабету. Витяжки з рослин знижують рівень глюкози в крові й мають лікувальне значення при легких, середніх і навіть при тяжких формах цукрового діабету. Це козлятник, стручки квасолі, листя чорниці, листя горіха, ягоди шовковиці, трава споришу, збір «Арфазетин» та ін.
Глюкагон — поліпептидний гормон, який продукується а-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу і глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм надшлуночкових водіїв ритму міокарда; покращує перед-сердно-шлуночкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.
Показання: гіпоглікемія (кома, шок гіпоглікемічний, інсуліновий), гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування р-адреноблокаторів, кардіогенний шок.
За хімічною структурою розрізняють дві групи синтетичних протидіабетичних препаратів:
1. Похідні сульфонілсечовини:
а) середньої тривалості дії (8-24 год) - бутамід (толбутамід), букарбан та ін.
б) тривалої дії (24-60 год) — хлорпропамід, глібенкламід (манініл), гліквідон (глюренорм), гліклазид (діабетон).
2. Похідні гуанідину — бігуаніду: буформін (глібутид), метформін (софор) та ін.
3. Різні: акарбоза (глюкобай), ізодибут.
Похідні сульфонілсечовини діють лише в організмі хворого на цукровий діабет. Вони стимулюють (3-клітини підшлункової залози, мобілізуючи надходження ендогенного інсуліну в кров. Механізм гіпоглікемічної дії пов'язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні калієві канали. Це зумовлює відкриття потенціалзалежних Са2+-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са2+ і збільшення вивільнення з р-клітин інсуліну. При цьому підвищується чутливість Р-клітин до глюкози й амінокислот, які стимулюють продукцію інсуліну. Крім того, похідні сульфонілсечовини сприяють збільшенню кількості інсулінчутливих рецепторів на клітинах-мішенях. Ці препарати використовують при інсулінонеза-лежній формі цукрового діабету (частіше у хворих віком понад 35 років).
Серед похідних сульфонілсечовини одним з перших препаратів був бутамід — N-(napa-метилбензолсу льфоніл)-N'-н-бутилсечовина.
У подальшому було синтезовано низку аналогічних препаратів (карбутамід, хлорпропамід, цикламід, хлорцикламід та інші) похідні сульфанілсечовини.
У 1960 —70-х роках з'явились активніші препарати другого покоління (глібенкламід, гліпізид та ін.), які до того ж краще переносяться хворими. Ці препарати майже повністю замінили препарати першого покоління. Так, бутамід, цикламід, хлорцикламід було вилучено з Регістру лікарських засобів України, а карбутамід і хлорпропамід застосовують дуже обмежено.
Хлорпропамід за будовою, фармакологічною дією наближається до бутаміду. Відрізняється вищою активністю і тривалістю дії. Максимальна концентрація в крові визначається через 2-4 год, гіпоглікемічний ефект триває 24-36 год. Препарат повільно виводиться нирками, переважно в незміненому вигляді.
Глібенкламід (манініл — N-[4-[2-(5-хлор-2-метоксибензамідо)-етил]-феніл-сульфоніл]-М-циклогексилсечовина) належить до похідних сульфонілсечовини другої генерації і відрізняється високою активністю, швидкою абсорбцією, відносно добре переноситься. Можна застосовувати у випадках резистентності до інших препаратів цієї групи. Поряд з гіпоглікемічним ефектом глібенкламід має гіпохолестеринемічну дію і зменшує тромбогенні властивості крові, поліпшує мікроциркуляцію, що важливо при лікуванні хворих на цукровий діабет, ускладнений ангіопатією, тромбофлебітом.
Гліквідон (глюренорм) розглядається як найактивніший серед похідних сульфонілсечовини другої генерації, особливо при тривалих захворюваннях. Виводиться з організму, обминаючи нирки, що важливо у хворих з діабетичною нефропатією. Добре переноситься, знижує вміст загального холестерину в крові. Можна призначати хворим на цукровий діабет із супутніми захворюваннями печінки.
Гліклазид (діабетон, предіан) поряд з активною гіпоглікемічною дією позитивно впливає на мікроциркуляцію завдяки зменшенню адгезії і агрегації тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові, нормалізує проникність судинної стінки. Препарат не призводить до збільшення маси тіла, а при правильному харчовому режимі сприяє її зменшенню. Добре абсорбується з кишок. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається приблизно через 4 год. Значна частина зв'язується з білками плазми крові та метаболізується в печінці. Т1/2 до 12 год. Виводиться переважно у вигляді метаболітів нирками.
Протипоказання і побічна дія такі самі, як і для інших препаратів цієї групи.
Препарат третього покоління гліменпірид (амарил) є одним із найактивніших похідних сульфонілсечовини. Препарат практично не впливає на калієві канали мембран кардіоміоцитів і не порушує діяльність серцево-судинної системи.
Близькими фармакологічно до похідних сульфонілсечовини є похідні бензойної кислоти, зокрема репагліпід (новонорм). Перевагою цього препарату є відсутність пригнічувального впливу на біосинтетичну активність панкреатичних острівців (Лангерганса) підшлункової залози.
Бігуаніди. Препарати цієї групи почали застосовувати з 1970-х років. Першим препаратом був фенформін.
У подальшому було синтезовано буформін, метформін та інші препарати-бігуаніди.
Препарати цієї групи мають виразну гіпоглікемічну дію. Проте з часом з'ясувалось, що фенформін може викликати лактатацидоз — тяжку форму діабетичної декомпенсації обміну речовин з можливими смертельними наслідками. У зв'язку з цим фенформін було вилучено із застосування.
Буформін (глібутид) виявився менш небезпечним, проте його також зараз не застосовують.
Із препаратів цієї групи в реєстрі лікарських засобів залишився метформін (софор, диформін, глюкофаг, —N, N-диметилбігуанід).
Найновіші відомості щодо цього препарату свідчать про його відносну нешкідливість (за умови дотримання запобіжних заходів) і високу ефективність у випадках інсулінонезалежного цукрового діабету (II типу).
Призначається всередину під час або безпосередньо після їди. Можлива монотерапія або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини чи інсуліном.
Побічна дія: металічний присмак у роті, диспепсичні явища, шкірні алергічні реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну (за тривалого вживання).
Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові й сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематичному введенні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рівня. Призначення гіпоглікемічних препаратів потрібно поєднувати з обмеженим вмістом вуглеводів у продуктах харчування.
Останнім часом застосовують похідні тіазолідонів — розиглітазон (авандіа), піоглітазон (актос), які підвищують чутливість тканин-мішеней до інсуліну та метформіну, а також мають гіполіпідеміч-ну активність.
Для всіх протидіабетичних лікарських засобів основним і типовим ускладненням є гіпоглікемія. Цей стан виникає у випадках передозування препаратів або порушення режиму харчування. У тяжких випадках може виникнути гіпоглікемічний шок, або кома. Легку форму гіпоглікемії можна компенсувати вживанням цукру або їжі, багатої на вуглеводи. За потреби парентерально вводять гіпертонічний (40 %) розчин глюкози, адреналіну гідрохлорид, глюкагон.
Для лікування хворих на цукровий діабет створено низку препаратів з новим напрямом дії, які погіршують абсорбцію вуглеводів у кишках.
До таких препаратів належить псевдо-тетрасахарид — акарбоза.
Механізм дії препарату полягає у пригніченні активності ферменту кишок а-глюкозидази, що затримує абсорбцію більшості вуглеводів (крім лактози). Надмірна кількість неперетравлених вуглеводів (крохмаль, сукрази, декстрини, мальтоза) надходять до товстої кишки, де під впливом мікроорганізмів розщеплюються з утворенням газів. Метеоризм спостерігається у 20-30 % хворих, а послаблюючий ефект — приблизно у 3 %. Акарбоза рідше використовується для монотерапії, її гіпоглікемічний ефект значно посилюється у поєднанні з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Препарат з кишок абсорбується погано, порушує абсорбцію метформіну, тому ці препарати поєднувати недоцільно.
Позитивної оцінки заслуговує фітотерапія і фітопрофілактика цукрового діабету. Витяжки з рослин знижують рівень глюкози в крові й мають лікувальне значення при легких, середніх і навіть при тяжких формах цукрового діабету. Це козлятник, стручки квасолі, листя чорниці, листя горіха, ягоди шовковиці, трава споришу, збір «Арфазетин» та ін.
Глюкагон — поліпептидний гормон, який продукується а-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу і глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм надшлуночкових водіїв ритму міокарда; покращує перед-сердно-шлуночкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.
Показання: гіпоглікемія (кома, шок гіпоглікемічний, інсуліновий), гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування р-адреноблокаторів, кардіогенний шок.
