Фармакологія
12.2.2. Сульфаніламідні препарати.
Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні сульфанілової кислоти, які здатні значною мірою пригнічувати розвиток грам-позитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патогенних грибів.
Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фар-беніндустрі» синтезували червону фарбу, протимікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Проптозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітичного стрептокока.
Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. Драматичний випадок у сім'ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі. Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу в різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Звичайний барвник виявився ефективним протимікробним засобом. Узагальнивши експериментальні, клінічні дослідження, Г. Домагк у 1935 р. надрукував у журналі «Deutsche medi-cinishe wochenschrifft» статтю «Внесок у хіміотерапію бактеріальних інфекцій». За відкриття лікувальних властивостей пронтозилу Г. Домагк у 1938 р. отримав Нобелівську премію.
Однак пронтозил був запатентований фірмою «Фарбеніндустрі», що мала на препарат ексклюзивне право і встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту в Парижі показали, що дієвим началом пронтозилу, або червоного стрептоциду, є його біла фракція — амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. П. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі.
Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новий етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію.
Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК.
Сульфаніламіди мають одну спільну формулу.
На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби.
Під впливом сульфаніламідних препаратів спостерігається бактеріостатичний ефект in vivo та in vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амінної групи NH2 у 4-му положенні.
Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, кло-стридії, найпростіші (збудники малярії, пневмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).
Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на спільній структурі їх з пара- амінобензой-ною кислотою (ПАБК), завдяки чому вони, конкуруючи з нею, залучаються до метаболізму бактерій.
Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофолієвої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолієву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом якого відбувається 5,5 ± 0,5 генерації.
Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікробні клітини будуть поглинати сульфаніламід замість ПАБК. Ось чому сульфаніламідні препарати потрібно вводити у досить значних дозах. Спочатку призначають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації в організмі, а потім систематично вводять у дозах, що забезпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пуринових та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорганізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин.
Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія сульфаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота.
Засоби, які внаслідок своєї біотрансфор-мації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. І навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофолієвої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму — синтез кислоти тетрагід-рофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів.
Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутлнвіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, менінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації.
Більшість сульфаніламідних препаратів отримують на основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати протимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин, етазол, норсульфазол).
Якщо замінити водень біля азоту амін-ної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після відновлення аміногрупи, що відбувається в кишках.
Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбо-ксилази, що бере участь у декарбоксилю-ванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший відносно кишкової флори.
Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ.
Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики.
Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати поділяють на такі групи:
І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв'язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т1/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи.
1. Препарати короткочасної дії з Т1/2 до 10 год (етазол, норсульфазол, сульфадимезин). їх призначають 4 —6 разів на добу, добова доза 4 — 6 г, курсова - 20-30 г.
2. Препарати середньої тривалості дії з ТУ/й 10 — 24 год (сульфазин, метилсульфазин). їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10 — 15 г.
Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах.
3. Препарати тривалої дії з Т1/2 понад 24 год (сульфапіридазин, сульфадиметоксин, сульфамонодиметок-син). Призначають першої доби 1—2 г, далі по 0,5— 1 г 1 раз на добу.
4. Препарати надтривалої дії з Т, /2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях.
II. Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу).
За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К2, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії.
III. Препарати місцевої дії (стрепто
цид, етазол, сульфацил-натрій).
Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій — для очних крапель, які добре проникають в усі
тканини ока. Сульфаніламіди входять до складу багатьох мазей.
IV. Салазосульфаніламіди — азотні сполуки сульфаніламідів з кислотою саліциловою (салазосульфапіридин, салазопіридазин, салазодиметоксин) мають протибактеріальні і протизапальні властивості. У кишках вони розпадаються з вивільненням активного сульфаніламіду і кислоти 5-аміносаліцилової.
Призначають переважно хворим на неспецифічний виразковий коліт по 0,5 — 1 г 4 рази на добу.
V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол).
Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв'язок з білками нестійкий. Ступінь зв'язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов'язані з білками, ніж вільні сполуки.
При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів.
З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах становить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар'єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначаються в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода.
Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюють-ся, окиснюються, утворюють неактивні глюку роніди або не змінюються. Ацетилюван-ня відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюють-ся етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається активність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (кристалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальці. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад.
Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії.
Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10 — 14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Можуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і печінки.
Ускладнення, що пов'язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.
Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, що викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 — 3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (гарячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан.
Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо).
Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками.
Щоб запобігти утворенню сульфаніла-мідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами.
Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, котримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу і 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне застосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і забезпечує високий бактерицидний ефект навіть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів.
Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 — 10 000 разів більше споріднений з редуктазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимікробний спектр, подібний до інших сульфаніламідів, але він у 20—100 разів активніший. Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел.
Резистентність до бактриму формується досить повільно.
При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через 1 — 3 год і зберігається протягом 7 год. Т1/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кількості зв'язується з білками плазми крові і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв'язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, харкотинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внутрішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, причому понад 60 % виводиться в незміненому стані.
Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру тощо.
Терапевтичні дози для дорослих — 1 г (2 табл.) двічі на добу протягом 9 — 14 днів і далі по 0,5 г двічі на добу у разі більш тривалого лікування.
Протипоказання. Сульфаніламідні препарати, особливо бактрим, протипоказані вагітним жінкам у зв'язку з можливістю порушення розвитку плода, жінкам-годувальницям, оскільки сульфаніламіди, які надходять з молоком, можуть викликати у дитини розвиток метгемогло-бінемії. Не слід призначати дітям з гіпер-білірубінемією: ризик виникнення білірубінової енцефалопатії (особливо у дітей перших 2 місяців життя), а також дітям з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах.
Побічна дія спостерігається рідко. Це диспепсичні явища у 3-4 % хворих (нудота, анорексія, діарея, блювання), висип на шкірі, кропив'янка, свербіж (у 3-5 % хворих). Інколи спостерігаються і тяжкі шкірно-алергічні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит тощо). Зрідка може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку.
Сульфаніламідні препарати.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Сульфадимезин Sulfadimezinum
Етазол Aethazolum Сульфацил-натрій Sulfacylum-natrium
Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum
Сул ьфап ірндазин Sulfapyridazinum
Фталазол Phthalazolum
Бісептол-480 (120; 240; 960) Biseptol-480 (120; 240; 960)
Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г.
Усередину: 1-й прийом — 2 г, далі приймають но 1 г 4 — 6 разів на добу, заниваючи лужною водою. Дітям — 0,1 г/кг — 1-й прийом, далі 0,025 г/кг кожні 4 — 6, або 4 — 8 год.
Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г.
Усередину по 1 г 4 —6 разів на добу. У рану — до 5 г препарату.
Порошок; в ампулах по 5 мл ЗО % розчину; у флаконах по 5 і 10 мл ЗО % розчину; очні краплі — тюбик-крапельниця із 20 % розчином по 1, 5 мл.
Усередину порошок по 0,5—1 г 3 — 5 разів на добу, дітям 0,1 — 0,5 г 3 —5 разів на добу; зовнішньо мазь ЗО %.
Порошок; таблетки по 0,2 і 0,5 г.
Усередину 1-й день — 1 —2 г, далі по 0,5 — 1 г на добу. Дітям: 1-й день — 25 мг/кг, далі 12,5 мг/кг.
Порошок; таблетки по 0,5 г.
Усередину 1-й день —1г, далі по 0,5 г; тяжкі інфекції — 1-й
день — 1 г 2 рази на день, далі 1 —0,5 г 1 раз на день
Порошок; таблетки но 0,5 г.
Усередину 1-й і 2-й день по 6 г на добу, 3-й і 4-й день — 4 г, 5-й і 6-й день — 3 г.
Таблетки по 20 шт.
Усередину по 2 таблетки 3 рази на добу після їди.
Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фар-беніндустрі» синтезували червону фарбу, протимікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Проптозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітичного стрептокока.
Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. Драматичний випадок у сім'ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі. Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу в різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Звичайний барвник виявився ефективним протимікробним засобом. Узагальнивши експериментальні, клінічні дослідження, Г. Домагк у 1935 р. надрукував у журналі «Deutsche medi-cinishe wochenschrifft» статтю «Внесок у хіміотерапію бактеріальних інфекцій». За відкриття лікувальних властивостей пронтозилу Г. Домагк у 1938 р. отримав Нобелівську премію.
Однак пронтозил був запатентований фірмою «Фарбеніндустрі», що мала на препарат ексклюзивне право і встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту в Парижі показали, що дієвим началом пронтозилу, або червоного стрептоциду, є його біла фракція — амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. П. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі.
Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новий етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію.
Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК.
Сульфаніламіди мають одну спільну формулу.
На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби.
Під впливом сульфаніламідних препаратів спостерігається бактеріостатичний ефект in vivo та in vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амінної групи NH2 у 4-му положенні.
Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, кло-стридії, найпростіші (збудники малярії, пневмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).
Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофолієвої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолієву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом якого відбувається 5,5 ± 0,5 генерації.
Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікробні клітини будуть поглинати сульфаніламід замість ПАБК. Ось чому сульфаніламідні препарати потрібно вводити у досить значних дозах. Спочатку призначають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації в організмі, а потім систематично вводять у дозах, що забезпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пуринових та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорганізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин.
Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія сульфаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота.
Засоби, які внаслідок своєї біотрансфор-мації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. І навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофолієвої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму — синтез кислоти тетрагід-рофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів.
Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутлнвіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, менінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації.
Більшість сульфаніламідних препаратів отримують на основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати протимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин, етазол, норсульфазол).
Якщо замінити водень біля азоту амін-ної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після відновлення аміногрупи, що відбувається в кишках.
Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбо-ксилази, що бере участь у декарбоксилю-ванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший відносно кишкової флори.
Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ.
Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики.
Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати поділяють на такі групи:
І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв'язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т1/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи.
1. Препарати короткочасної дії з Т1/2 до 10 год (етазол, норсульфазол, сульфадимезин). їх призначають 4 —6 разів на добу, добова доза 4 — 6 г, курсова - 20-30 г.
2. Препарати середньої тривалості дії з ТУ/й 10 — 24 год (сульфазин, метилсульфазин). їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10 — 15 г.
3. Препарати тривалої дії з Т1/2 понад 24 год (сульфапіридазин, сульфадиметоксин, сульфамонодиметок-син). Призначають першої доби 1—2 г, далі по 0,5— 1 г 1 раз на добу.
4. Препарати надтривалої дії з Т, /2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях.
II. Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу).
За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К2, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії.
III. Препарати місцевої дії (стрепто
цид, етазол, сульфацил-натрій).
Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій — для очних крапель, які добре проникають в усі
тканини ока. Сульфаніламіди входять до складу багатьох мазей.
IV. Салазосульфаніламіди — азотні сполуки сульфаніламідів з кислотою саліциловою (салазосульфапіридин, салазопіридазин, салазодиметоксин) мають протибактеріальні і протизапальні властивості. У кишках вони розпадаються з вивільненням активного сульфаніламіду і кислоти 5-аміносаліцилової.
Призначають переважно хворим на неспецифічний виразковий коліт по 0,5 — 1 г 4 рази на добу.
V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол).
Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв'язок з білками нестійкий. Ступінь зв'язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов'язані з білками, ніж вільні сполуки.
При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів.
З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах становить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар'єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначаються в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода.
Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюють-ся, окиснюються, утворюють неактивні глюку роніди або не змінюються. Ацетилюван-ня відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюють-ся етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається активність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (кристалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальці. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад.
Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії.
Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10 — 14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Можуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і печінки.
Ускладнення, що пов'язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.
Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, що викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 — 3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (гарячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан.
Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками.
Щоб запобігти утворенню сульфаніла-мідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами.
Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, котримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу і 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне застосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і забезпечує високий бактерицидний ефект навіть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів.
Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 — 10 000 разів більше споріднений з редуктазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимікробний спектр, подібний до інших сульфаніламідів, але він у 20—100 разів активніший. Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел.
Резистентність до бактриму формується досить повільно.
При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через 1 — 3 год і зберігається протягом 7 год. Т1/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кількості зв'язується з білками плазми крові і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв'язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, харкотинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внутрішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, причому понад 60 % виводиться в незміненому стані.
Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру тощо.
Терапевтичні дози для дорослих — 1 г (2 табл.) двічі на добу протягом 9 — 14 днів і далі по 0,5 г двічі на добу у разі більш тривалого лікування.
Протипоказання. Сульфаніламідні препарати, особливо бактрим, протипоказані вагітним жінкам у зв'язку з можливістю порушення розвитку плода, жінкам-годувальницям, оскільки сульфаніламіди, які надходять з молоком, можуть викликати у дитини розвиток метгемогло-бінемії. Не слід призначати дітям з гіпер-білірубінемією: ризик виникнення білірубінової енцефалопатії (особливо у дітей перших 2 місяців життя), а також дітям з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах.
Побічна дія спостерігається рідко. Це диспепсичні явища у 3-4 % хворих (нудота, анорексія, діарея, блювання), висип на шкірі, кропив'янка, свербіж (у 3-5 % хворих). Інколи спостерігаються і тяжкі шкірно-алергічні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит тощо). Зрідка може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку.
Сульфаніламідні препарати.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Сульфадимезин Sulfadimezinum
Етазол Aethazolum Сульфацил-натрій Sulfacylum-natrium
Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum
Сул ьфап ірндазин Sulfapyridazinum
Фталазол Phthalazolum
Бісептол-480 (120; 240; 960) Biseptol-480 (120; 240; 960)
Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г.
Усередину: 1-й прийом — 2 г, далі приймають но 1 г 4 — 6 разів на добу, заниваючи лужною водою. Дітям — 0,1 г/кг — 1-й прийом, далі 0,025 г/кг кожні 4 — 6, або 4 — 8 год.
Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г.
Усередину по 1 г 4 —6 разів на добу. У рану — до 5 г препарату.
Порошок; в ампулах по 5 мл ЗО % розчину; у флаконах по 5 і 10 мл ЗО % розчину; очні краплі — тюбик-крапельниця із 20 % розчином по 1, 5 мл.
Усередину порошок по 0,5—1 г 3 — 5 разів на добу, дітям 0,1 — 0,5 г 3 —5 разів на добу; зовнішньо мазь ЗО %.
Порошок; таблетки по 0,2 і 0,5 г.
Усередину 1-й день — 1 —2 г, далі по 0,5 — 1 г на добу. Дітям: 1-й день — 25 мг/кг, далі 12,5 мг/кг.
Порошок; таблетки по 0,5 г.
Усередину 1-й день —1г, далі по 0,5 г; тяжкі інфекції — 1-й
день — 1 г 2 рази на день, далі 1 —0,5 г 1 раз на день
Порошок; таблетки но 0,5 г.
Усередину 1-й і 2-й день по 6 г на добу, 3-й і 4-й день — 4 г, 5-й і 6-й день — 3 г.
Таблетки по 20 шт.
Усередину по 2 таблетки 3 рази на добу після їди.
