Фармакологія

Характер дії лікарських речовин залежить від індивідуальних особливостей організму. Інтегральна реакція організму на лікарську речовину визначається низкою чинників: видовими особливостями, спадковістю, рівнем розвитку, функціональним станом тощо. Серед фізіологічних чинників традиційно виділяють стать, вік і масу тіла. Певного значення крім функціональних особливостей надають різним патологічним станам організму.

Видові особливості. Чутливість живих організмів до лікарських речовин має видові особливості, що визначається відмінностями біохімічного (ферментного) стану, рівнем розвитку нервової системи тощо.

Це може бути проілюстровано такими прикладами: середня смертельна доза хінідину для мишей у 2 рази вища, ніж для кролів. Миші, щурі, кролі менш чутливі до серцевих глікозидів, ніж жаби, коти, собаки.

Маса тіла. У більшості випадків доза лікарської речовини (в межах терапевтичної дії) прямо залежить від маси тіла хворого; її визначають у міліграмах на 1 кг маси тіла.

Стать. Відмінності реакції на лікарські речовини у представників різної статі невеликі. Однак при певних станах чутливість до деяких лікарських речовин жіночого організму може змінюватися. Відомо, що в період вагітності деякі лікарські речовини викликають спотворені реакції (наприклад, відхаркувальні засоби - блювання), під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин (арсен, меркурій - ртуть). Жіночий організм більше, ніж чоловічий, чутливий до нікотину, стрихніну, снодійних засобів, але стійкіший до морфіну, кокаїну, солей свинцю тощо. Враховуючи меншу масу тіла жінок і підвищену чутливість їх до деяких лікарських речовин, фармакотерапію їм треба .проводити з більшою обережністю.

Особливо слід мати на увазі, що деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на розвиток плода (ембріотоксична дія) і бути причиною природжених вад (тератогенна дія).

Негативний вплив лікарських засобів на плід може мати такі небезпечні наслідки:

1. Доімплантаційна загибель зародка -ефект, який розвивається на 2-3-му тижні вагітності. Ембріотоксичність виникає внаслідок потрапляння лікарської речовини у матковий секрет, яким живиться ембріон до імплантації. Ембріотоксичні властивості можуть виявляти протипухлинні засоби: антагоністи кислоти фолієвої (метотрексат), алкілуючі сполуки (сарколізин, хлорбутин, циклофосфан, тіофосфамід, ди-пін, мієлосан та ін.), сечогінні засоби (діакарб, дихлотіазид, фуросемід).

2. Аномалії розвитку плода - тератогенна (від грец. teratos - потворність) дія, що розвивається з 3 до 10-го тижня вагітності, коли відбувається формування органів і тканин. Призводить до порушень диференціації розвитку тканин ембріона.

За ступенем небезпеки для ембріона лікарські засоби умовно поділяють на три групи.

A. Найнебезпечніші лікарські засоби з високим ступенем ризику тератогенного

ефекту: цитостатичні (метотрексат, циклофосфамід, вінкристин); імунодепресанти (азатіоприн, імуран); протипухлинні антибіотики (актиноміцин, рубоміцин); триметаприм (складова частина бісептолу); андрогени; талідомід.

Б. Засоби з меншим тератогенним ефектом. Численними клінічними спостереженнями встановлено, що протиепілептичні (дифенін, фенобарбітал, ацедипрол, карба-мазепін), сечогінні (діакарб), протидіабетичні засоби - похідні сульфонілсечовини (глібенкламід, гліпізид), непрямі антикоагулянти, солі літію, спирт етиловий, мерказоліл, йодиди мають підвищений ризик щодо аномалій розвитку плода.

B. Засоби, які порівняно мало небезпечні для плода. Відомостей про ступінь їх

тератогенної дії немає. Проте ці засоби широко застосовуються в медичній практиці і їх можуть приймати вагітні жінки. Це велика кількість препаратів різних фармакологічних груп: засоби для наркозу (фторотан); невролептики (аміназин, галоперидол, резерпін); транквілізатори (хлордіазепоксид, діазепам); наркотичні анальгетики (морфін, кодеїн); ненаркотич-ні анальгетики (індометацин, парацетамол); вітамінні препарати (ретинол, токоферол, ергокальциферол, кислота нікотинова, ціанокобаламін); непрямі антикоагулянти (неодикумарин, фенілін); сульфаніламіди (сульфадиметоксин, бактрим); похідні нітрофурану (фурадонін, фуразолідон, фурагін); антибіотики (стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, левоміцетин, тетрациклін, рифампіцин), метронідазол, пероральні контрацептиви, теофілін та ін.

Ці засоби не слід застосовувати під час вагітності. Якщо під час лікування ними вагітність настала, то слід вирішувати питання доцільності ЇЇ в кожному конкретному випадку.

3. Функціонально-структурні порушення формування органів плода під впливом лікарських засобів у III триместрі вагітності називають фетотоксичним ефектом. Ці порушення зумовлені особливостями фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських засобів, що здатні проникати крізь плаценту.

Антигіпертензивні засоби призначають хворим з гіпертензивною формою нефропатії, хворим на гіпертензивну (гіпертонічну) хворобу. Тератогенну дію можуть спричиняти апресин, |3-адреноблокатори (анаприлін, надолол, талінолол, ліндолол), клофелін, резерпін, ніфедипін, каптоприл, гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін), натрію нітропрусид.

Під час вагітності знижується антитоксична функція печінки. Лікарські речовини довше затримуються в організмі, повільніше виводяться, можливе їх накопичення. До деяких лікарських засобів, особливо тих, що впливають на міометрій, спостерігається підвищена чутливість вагітних (хінін, окситоцин).

Вікові особливості організму. Організм дитини, особливо дитини раннього віку, перебуває у стадії формування, більшість захисних і пристосувальних механізмів розвинуті недостатньо. Знижена активність ферментних систем, що беруть участь у метаболізмі лікарських речовин. Рецептори також мають ряд відмінностей. Усі види обміну речовин, функції органів і систем зазнають кількісних та якісних змін, які відбиваються на дії лікарських речовин.

У дітей раннього віку спостерігається підвищена чутливість до морфіну, тому дітям віком до року морфін не призначають. У той же час до атропіну і препаратів беладонни діти стійкіші, ніж дорослі, тому клінічні прояви отруєння цими препаратами у дорослих є значно тяжчими. Абсорбційна здатність травної системи у дітей вища, ніж у дорослих, тому швидше можна досягти терапевтичної, а отже й токсичної концентрації лікарської речовини в крові й тканинах. У дітей знижена антитоксична функція печінки. Рівень білка в крові нижчий, ніж у дорослих, а лікарські речовини утворюють комплекси з білками. Знижена функція виведення лікарських речовин через нирки, тому в деяких випадках спостерігається більш тривала їх дія.

Вплив одного й того самого лікарського засобу на організм дитини в різні вікові періоди може суттєво відрізнятися. Найчутливіші до ушкоджувальної дії лікарських речовин плід в останньому триместрі вагітності і новонароджений (дитина першого місяця життя). Особливості впливу лікарських речовин на плід від 24 тижнів до пологів і на новонародженого вивчає спеціальний розділ фармакології - перинатальна фармакологія.

Для дитячого віку важко вивести загальний критерій дозування лікарських засобів, тому користуються спеціальними таблицями вищих разових і добових доз отруйних і сильнодіючих речовин. Дози інших лікарських засобів розраховують, виходячи із 1/20 дози для дорослого на кожний рік життя дитини.

Рекомендується також користуватись емпіричними формулами, які дають змогу за дозою речовини для дорослого розраховувати дозу для дитини:

де X - доза для дитини; D -доза для дорослого; а - вік дитини в роках.

Особливості дії лікарських речовин у похилому і старечому віці вивчає геріатрична фармакологія. Враховуючи те, що в похилому і старечому віці відбуваються суттєві зміни насамперед у метаболізмі та екскреції речовин, потрібно хворим віком понад 60 років зменшувати дозу більшості лікарських засобів на 1/3_І/2. Деякі лікарські засоби (наприклад, адреноміметики, що здатні значно підвищувати артеріальний тиск на фоні атеросклерозу) особам похилого віку протипоказані.

Спадкові чинники. Відмінності індивідуальних реакцій на лікарські речовини пов'язані з різною інтенсивністю метаболізму внаслідок генетично зумовлених особливостей ферментативних систем. За високої активності ферментів метаболізм лікарських речовин відбувається швидко, тому вміст їх у крові, органах і тканинах може не досягати терапевтичної концентрації. Навпаки, якщо активність ферментів низька (або немає деяких із них, наприклад глюкозо-6-фосфатдегідрогенази ), концентрація лікарських речовин в організмі може досягати токсичного рівня. Важливе значення мають також генетичні чинники, що відповідають за транспорт (абсорбцію, всмоктування), розподіл лікарських речовин і чутливість до них рецепторів органів-мішеней.

При спадкових захворюваннях (генетичних дефектах) дія лікарських речовин може значно посилюватись або, навпаки, майже не виявлятися (спадкова толерантність). Крім того, можуть виникати атипові реакції у вигляді як різкого підвищення токсичності лікарських речовин, так і загострення спадкового захворювання, що було в стадії ремісії (провокуюча дія).

Суттєве підвищення фармакологічної дії і токсичності окремих лікарських речовин відбувається при таких спадкових захворюваннях, як фенілкетонурія, сімейна вегетативна дисфункція (синдром Райлі - Дея), у осіб з генетичною ферментопатією (недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, гідроксилаз, гіпоксантин - фосфорибозилтрансфераз та ін.).

Наприклад, при спадковій недостатності гідроксилаз змішаного типу знижується інтенсивність і змінюється метаболізм дифеніну, непрямих антикоагулянтів і фенацетину. Внаслідок зниження інтенсивності парагідроксилювания дифеніну повторне приймання його призводить до кумуляції і розвитку побічних реакцій та ускладнень (запаморочення, збудження, гарячка, ністагм, тремор, атаксія, поліневрит). Через пригнічене гідроксилювання непрямих антикоагулянтів (наприклад, неодикумарину) значно зростає їх вплив на зсідання крові, спостерігаються крововиливи в головний мозок, травний канал та ін.

Індивідуальна чутливість. До деяких лікарських речовин існує підвищена індивідуальна чутливість, часто алергічної природи. У таких випадках навіть невелика доза лікарської речовини викликає гіперемію, набряк, висип на шкірі, підвищення температури тіла, бронхоспазм та інші прояви, можлива значна інтоксикація або анафілактичний шок.

Підвищення чутливості та спотворення реакції на продукти харчування, лікарські речовини та інші ксенобіотики (від грец. xenos - чужий і bios - життя зумовлене спадковими (генетичними) ферментонатіями, називається ідіосинкразією (від грец. idios -своєрідний, synkrasis - поєднання) і є предметом вивчення фармакогенетики.

Стан організму. Характер дії лікарських речовин на організм значною мірою залежить від його функціонального стану. Як правило, кожне захворювання по-своєму моделює фармакологічний ефект. Деякі лікарські речовини діють тільки при порушенні функцій організму.

Наприклад, жарознижувальний ефект ненаркотичних анальгетиків (кислота ацетилсаліцилова, парацетамол) спостерігається тільки в умовах гарячки; протнаритмічний ефект хінідину помітно знижується на фоні інфаркту міокарда, а пригнічення цим препаратом ектопічного осередку ритму серця знижується в умовах недостатності кровообігу, нервового перенапруження і підвищеної температури тіла, що потребує збільшення його дози.

При захворюваннях печінки або нирок активність і токсичність багатьох лікарських речовин підвищується. У випадках зниження видільної функції нирок в організмі затримуються атропін, наркотичні й ненаркотичні анальгетики, снодійні засоби (фенобарбітал), препарати наперстянки, антигіпертензивні засоби (алкалоїди раувольфії), діуретики, антибіотики (стрептоміцин, тетрациклін), сульфаніламіди та ін.

Порушення функції печінки супроводжується зменшенням активності мікросомних ферментів органа, що викликає пригнічення метаболізму лікарських речовин і підвищення їх токсичності. У таких випадках найнебезпечнішими є солі важких металів, антибіотики, протитуберкульозні засоби, гормональні препарати стероїдної будови, барбітурати та ін.

Реакція організму на повторне введення лікарських речовин. Повторне введення лікарських речовин може викликати зниження або підвищення реакції організму на них. Знижену реакцію організму на лікарські засоби (гіпореактивність) називають звиканням, що проявляється толерантністю або тахіфілаксією. Підвищена реакція організму (гіперреактивнгсть) проявляється алергією, сенсибілізацією та ідіосинкразією. При повторному введенні лікарських засобів можуть розвиватись особливі стани - лікарська залежність і кумуляція.

Звикання (толерантність, від лат. tolerantia - терплячість) - це зниження чутливості до препарату після його повторного введення, що потребує збільшення дози для того, щоб викликати ефект тієї самої інтенсивності, що раніше після введення меншої дози. Звикання - це часткова або повна втрата терапевтичного (лікувального) ефекту при тривалому застосуванні лікарського засобу без явищ лікарської залежності, тобто розвитку пристрасті. Наприклад, при введенні проносних засобів рослинного походження, що містять антраглікозиди (коріння ревеню, кора крушини, сенадексин), через кілька тижнів проносний ефект зменшується. Звикання є загальнобіологічною властивістю, що може спостерігатися й у мікроорганізмів після призначення малих доз хіміотерапевтичних засобів. Подолати звикання можна як збільшенням (у допустимих межах) дози, так і заміною препарату або припиненням на деякий час його приймання.

Швидке зниження ефективності засобу після повторного введення, що розвивається протягом часу від кількох хвилин до однієї доби, має назву тахіфілаксії (грец. tachys - швидкий і phylaxis - захист).

Прикладом тахіфілаксії може бути зниження гіпертеизивної дії ефедрину: на перше введення препарату відбувається чітке підвищення артеріального тиску; після повторних 2-3 ін'єкцій з інтервалом 20-30 хв судинозвужувальний ефект значно зменшується.

Найчастіше звикання до лікарських засобів розвивається повільно, протягом кількох тижнів постійного приймання. Властивість викликати звикання мають снодійні засоби (особливо похідні барбітурової кислоти), транквілізатори, наркотичні анальгетики, проносні засоби та ін. До речовин, подібних за хімічною будовою, можливе перехресне звикання (морфін, промедол).

Механізми толерантності різні. Широко відомий факт арсенофагії - здатності «тренованих» тварин приймати всередину велику кількість арсену оксиду без згубних наслідків. Звикання в цьому випадку зумовлене розвитком запальних процесів у слизовій оболонці травного каналу і зменшенням внаслідок цього всмоктування отрути. Проте якщо ввести такій тварині арсену оксид парентерально, смертельною виявляється навіть мінімальна доза.

Однією з найчастіших причин звикання є індукція лікарським препаратом мікросомних ферментів печінки і прискорення його власного метаболізму. Цей механізм переважає в розвитку звикання до барбітуратів. Толерантність до фосфорорганічних сполук зумовлена зниженням чутливості холінорецепторів до ацетилхоліну. Причиною звикання може бути також феномен аутопригнічеиня, аналогічний відомому в біохімії явищу гальмування ферменту субстратом. Суть феномену полягає в тому, що в разі надлишку в організмі речовини з рецептором зв'язується не одна, а кілька її молекул. Рецептор «перевантажується», і фармакологічний ефект виявляється значно нижчим. Толерантність не слід ототожнювати з лікарською залежністю.

Залежність від лікарських та інших речовин (пристрасть). Відповідно до висновків Комітету експертів ВООЗ лікарська залежність - це стан психічний, іноді також фізичний, що є результатом взаємодії між живим організмом і лікарською речовиною з певними поведінковими та іншими реакціями, коли завжди є бажання приймати препарат постійно чи періодично, для того щоб уникнути дискомфорту, який виникає без приймання препарату.

Пристрасть - це сильне, інколи непереборне прагнення до систематичного вживання деяких лікарських засобів та інших речовин, що викликають ейфорію (грец. еи - гарно, приємно і phero - переносити) для підвищення настрою, поліпшення самопочуття, а також усунення неприємних переживань та відчуттів, що виникають після відміни цих засобів.

Речовини, що викликають залежність, поділяють на такі групи: алкогольно-барбітуратного типу (спирт етиловий, фенобарбітал); типу канабісу (марихуана, гашиш); типу фенаміну (група амфе-тамінів); типу кокаїну; типу ефірних розчинників (толуол, ацетон, тетрахлорме-тан); речовин, що викликають галюцинації- галюциногени (ЛСД, мескалін, псилобіцин); речовини, що добуті з опію (морфін, кодеїн), та їх синтетичні замінники (промедол, пентазоцин).

Можлива залежність від кількох речовин одночасно. Розрізняють психічну і фізичну залежність від лікарських речовин.

Згідно з визначенням ВООЗ, психічна залежність - це «стан, за якого лікарський засіб викликає відчуття задоволення і психічного піднесення - стан ейфорії, який потребує періодичного або постійного введення лікарського засобу, щоб відчути задоволення або уникнути дискомфорту»; фізична залежність - «адаптивний стан, якому властиві інтенсивні фізичні розлади після припинення приймання певного лікарського засобу. Ці розлади, тобто синдром абстиненції (лат. abstinentia -стримання; син.: синдром відняття, позбавлення), є комплексом специфічних ознак психічних і фізичних порушень, властивих для певного наркотичного анальгетика».

Механізм цього явища такий. Внаслідок систематичного введення речовина залучається до біохімічних процесів, що відбуваються в організмі. У результаті метаболізм і функціонування тканин змінюються. До такого стану організм поступово адаптується, створюється новий, відмінний від звичайного, метаболічний гомеостаз. У разі припинення надходження речовини рівновага біохімічних процесів порушується. Виникає тяжкий стан {абстиненція) - різноманітні, часто тяжкі соматичні порушення (можлива смерть), -який ліквідується тільки відновленням введення речовини.

Найчутливішими до умов, що змінюються, є клітини головного мозку. Саме тому залежність викликають речовини, що впливають на центральну нервову систему: наркотичні анальгетики, препарати психотропної дії, снодійні, нікотин, алкоголь тощо. Систематичне вживання наркотичних анальгетиків з розвитком залежності називають наркоманією. Зміна функцій головного мозку призводить до послідовного розвитку станів ейфорично-го сну й абстиненції. З посиленням залежності скорочується ейфорична фаза, майже зникає фаза сну, фаза абстиненції змінюється і поглиблюється.

Таким чином, якщо причиною виникнення залежності (наркоманії, пристрасті) є ейфорія, то подальшою рушійною силою цього згубного процесу є синдром абстиненції.

Найтяжча картина розвивається у випадках, коли поєднуються фізична, психічна залежність і толерантність.

Кумуляція (лат. cumulatio - збільшення, нагромадження) може бути викликана накопиченням в організмі активної речовини (матеріальна кумуляція) або сумацією її ефектів (функціональна кумуляція).

Матеріальна кумуляція виникає після повторного введення лікарських речовин, що повільно елімінують (елімінація - це сумарний результат інактивації лікарських речовин у тканинах організму й екскреції (виведення) їх різними шляхами). Часте введення призводить до накопичення і створення високої концентрації речовини в крові й тканинах, що супроводжується посиленням ефекту, аж до розвитку інтоксикації. Повільно виводяться з організму внаслідок міцного зв'язку з білками плазми крові деякі серцеві глікозиди (наприклад, дигітоксин), препарати йоду, брому, арсену (миш'яку).

Функціональна кумуляція властива, головним чином, для сильнодіючих психотропних речовин. Самі ці речовини виводяться з організму досить швидко, але викликані ними функціональні зміни не зникають до повторного прийому. На цьому фоні наступна доза посилює ефект. Прикладом наслідків функціональної кумуляції є порушення психіки і прогресуюча деградація особистості у хворих на хронічний алкоголізм (біла гарячка). Спирт етиловий є речовиною, що швидко окиснюється і в тканинах не затримується, сумується його невротроппа дія.

Інколи явище кумуляції використовують, щоб досягти належного терапевтичного ефекту лікарських речовин (антибіотиків, протитуберкульозних засобів, серцевих глікозидів тощо). У таких випадках лікарську речовину призначають спочатку ударною дозою для накопичення її і створення певної терапевтичної концентрації в крові (тканинах). Потім досягнуту концентрацію зберігають призначенням підтримувальної дози. Частота приймань і разова доза визначаються швидкістю (коефіцієнтом) елімінації речовини.

Кумуляція частіше має не терапевтичне, а токсикологічне значення. Особливо легко інтоксикація лікарськими речовинами виникає при недостатності функції печінки і нирок. У дітей функції цих органів недосконалі, тому явище кумуляції в дитячому віці становить більшу небезпеку, ніж у дорослих.

При захворюваннях печінки накопичуються речовини, які метаболізуються в ній: скополамін, дигоксин, хінідин, кортикостероїли та ін.

Захворювання нирок призводять до накопичення речовин, що переважно виділяються ними в незміненому вигляді: похідні фенотіазину (наприклад, трифтазин), водорозчинні (високополярні) серцеві глікозиди (наприклад, строфантин), більшість антибіотиків. Тому хворим з недостатністю нирок лікарські засоби призначають меншими дозами, з більшими проміжками часу між окремими прийомами.

Сенсибілізація (лат. sensibilis - чутливий) також є однією з причин якісної зміни ефекту (підвищення чутливості) при повторному введенні лікарської речовини. Практично всі лікарські речовини за певних умов, що залежать від індивідуальних особливостей організму, здатні утворювати міцні зв'язки з білками. Кон'югація з лікарською речовиною змінює конформацію білкових молекул. Ці сполуки виступають у ролі гаптену, який має властивості антигену. Будучи антигенами, білкові кон'югати сенсибілізують організм, внаслідок чого після одного з повторних введень замість лікувального ефекту розвивається алергічна реакція. Найчастіше сенсибілізацію викликають антибіотики, сульфаніламідні препарати, антидепресанти, невро-лептики фенотіазинового ряду.