Фармакологія
1.4. Вплив навколишнього середовища на взаємодію організму і лікарської речовини.
Чинники, що впливають на систему організм - лікарський засіб, умовно поділяють на зовнішні і внутрішні. До зовнішніх чинників відносять коливання природних і соціальних параметрів (температура, вологість, склад повітря, йонізуюче випромінювання, забруднення ґрунту, води, характер харчування, вживання алкоголю, тютюну, нервово-психічне навантаження тощо) у момент або незадовго до застосування лікарського засобу. Внутрішні чинники - це складні компенсаторні реакції організму у відповідь на зміну навколишнього середовища.
За природних умов відбувається, як правило, коливання багатьох параметрів. Наприклад, під час піднімання вгору поряд зі зменшенням вмісту кисню в повітрі підвищується рівень йонізуючого випромінювання, знижується атмосферний тиск, температура повітря, змінюється вологість повітря тощо. Від інтенсивності впливу кожного чинника навколишнього середовища значною мірою залежить реакція організму на різні подразнення, у тому числі на лікарські речовини.
У більшості випадків наслідком зовнішніх і внутрішніх змін є порушення як фармакокінетики (транспорт, тривалість циркуляції в крові, розподіл в органах, біотрансформація, елімінація), так і фармакодинаміки лікарських речовин, у зв'язку з чим їх фармакологічна активність може в кілька разів знижуватись або підвищуватись.
Однією з перших реагує на зовнішні впливи нервова система. Тому дія невротропних засобів модулюється. На фоні стресу часто посилюється, ослаблюється або спотворюється фармакодинаміка й багатьох інших лікарських речовин.
Наприклад, одноразова тригодинна вібрація не тільки підвищує чутливість організму деяких тварин (щурів, собак) до наркозу ефіром, а й зумовлює тривалі зміни умовнорефлекторної діяльності після їх пробудження.
В умовах стресу знижується протиаритмічна активність хінідину.
У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку лікарських речовин, особливо коли це стосується питань лікування хворих з порушеною терморегуляцією. На значні відхилення температури повітря від зони комфорту організм людини й теплокровних тварин відповідає низкою захисних реакцій, що створюють новий фон для дії лікарських речовин. Тому реакція організму на той чи інший лікарський препарат у період акліматизації може суттєво змінюватися.
Наприклад, введення атропіну або інших м-холіноблокаторів у жарку пору року може призвести до значного перегрівання організму, оскільки ці речовини порушують периферичну терморегуляцію, пригнічуючи функцію потових залоз. Аміназин викликає гіпертермію, якщо температура навколишнього середовища вища за 36 °С.
Проблеми освоєння людиною космосу, гірських вершин і глибин світового океану тісно пов'язані з питаннями модуляції дії лікарських речовин у гіпо- і гіпербаричних умовах.
На фоні гіпоксії організму хімічні, в тому числі лікарські речовини можуть діяти не властивим для них чином в умовах норми. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких лікарських речовин, як правило, суттєво підвищується. Так, введення етмозину щурам, які адаптовані до гіпоксії, призводить до перенапруження і швидкого виснаження домінуючих у момент гіпоксії мітохондрійних біохімічних систем, зумовлюючи підвищену чутливість до токсичних доз препарату. Чимало захворювань супроводжуються гіпоксією. При гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, збільшується тривалість сну внаслідок дії барбітуратів. Лікарські засоби, що підвищують обмін речовин і збуджують нервову систему, мають при гіпоксії підвищену токсичність. Гіпербарична оксигенація (гіпероксія), навпаки, підвищує стійкість організму до впливу речовин, що знижують рефлекторну активність центральної нервової системи, і різних токсинів.
Під впливом йонізуючого випромінювання змінюються генетичні, обмінні процеси, затримується гідроксилювання стероїдів, наслідком чого часто є зміна фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських речовин. Прикладом може бути спотворення ефекту кофеїну після курсу рентгенотерапії. І навпаки, ефективність алкілювальних сполук, а саме протипухлинних засобів, на фоні рентгенотерапії потенціюється. Це зумовлено тим, що під впливом йонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо. В умовах підвищеної інсоляції організму деякі речовини здатні змінювати лікувальну активність на токсичність. Тому ергокальциферол (віт. D2), наприклад, не застосовують для профілактики рахіту сонячної пори року. Це пов'язано з тим, що під впливом ультрафіолетового опромінювання у шкірі синтезується ендогенний кальциферол, а саме холекальциферол (віт. D3).
Деякі речовини викликають сенсибілізацію до сонячного світла. Це фотосенсибілізатори (бероксан, аміфурин, псорален); снодійні засоби - барбітурати (фенобарбітал, етамінал-натрій); похідні фенотіазину (аміназин, трифтазин); сульфаніламіди (сульфадиметоксин, сульфапіридазин); антибіотики (тетрацикліни) та ін. Механізм фотосенсибілізації досить складний. В одних випадках під впливом світла інтенсивніше утворюються вільнорадикальні сполуки, в інших - під впливом лікарських засобів утворюється порфірин, який викликає фотосенсибілізацію. У деяких випадках виникає комплекс лікарської речовини й білка плазми крові, який активується світлом і перетворюється на антиген. На цій основі розрізняють фототоксичні й фотоалергічні реакції.
Останнім часом усе більшої уваги надають вивченню особливостей функціонального стану організму людини і тварин у зв'язку зі змінами магнітного поля Землі й періодів сонячної активності. Зі зростанням енергії магнітного поля і тривалості його впливу підвищується реакція організму на такі медіатори, як адреналін та ацетилхолін.
Виділяють також добові (циркадпі) ритми — циклічні коливання біологічних процесів в інтервалі 20-28 год.
Усі ці чинники відбиваються на функціональному стані органів та систем людини через перебудову нервових і гуморальних механізмів. Зміни нейрогуморальної регуляції, що розвиваються при цьому, лежать в основі коливання ефективності й токсичності багатьох лікарських засобів.
Дослідженнями залежності фармакологічного ефекту від добової періодичності, а також впливу самих лікарських речовин на фазу і амплітуду добового ритму організму займається хронофармакологія.
Як правило, найбільший ефект лікарських речовин визначається в період максимальної активності (у людей - удень, у нічних тварин - у темний період доби). Так, для людини наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж вранці або вночі. Однак для деяких лікарських засобів (снодійні, певні серцеві глікозиди) пік терапевтичної активності, навпаки, припадає на вечір. Враховуючи фізіологічні коливання рівня гормонів кори надниркових залоз в організмі людини, дві третини добової дози глюкокортикоїдів слід призначати вранці, а решту - вдень. Антигіпертензивні засоби доцільніше призначати один раз на добу о 15-17 год, враховуючи можливе підвищення артеріального тиску о 18-20 год, а не рівномірно протягом дня. Протигістамінні засоби призначають о 7 год, й ефект триває протягом 14-16 годин, а при прийманні о 19 год ефект зменшується до 6-7 годин.
Аналогічна добова періодичність спостерігається також і в фармакокінетичних процесах. Абсорбція протимікозного засобу гризеофульвіну є максимальною близько полудня, а виведення фенаміну нирками переважає вранці.
До важливих чинників, що мають як прямий, так і непрямий вплив на взаємодію організму і лікарських речовин, належать характер і режим харчування. Речовини швидше абсорбуються натще і повільніше після їди. Призначення деяких препаратів до їди протипоказане у зв'язку з подразнювальною дією його на слизову оболонку травного каналу. Під час голодування прискорюється транспорт речовин із травного каналу, пригнічується біотрансформація, дезінтоксикація речовин, і хоча активність мікросомних ферментів печінки не знижується, може посилюватися токсична дія деяких лікарських речовин.
У випадках білкового голодування введення навіть значних доз вітамінів не запобігає розвиткові гіпо- й авітамінозу, що пов'язано з порушенням синтезу білкової частини ферментів, до складу яких у вигляді коферментів входять вітаміни.
Суттєві зміни фармакологічного ефекту викликає переважання в раціоні вуглеводів. Так, у тварин, які перебувають на вуглеводному харчуванні, частіше розвивається ульцерозний (лат. ulcus - виразка) та ембріотоксичний ефект кислоти ацетилсаліцилової, ніж у контрольних тварин, які отримують у достатній кількості білки.
На процеси фармакодинаміки й фармакокінетики значною мірою впливає рН компонентів їжі та внутрішнього середовища. Велика кількість лікарських речовин є кислотами або лугами. Залежно від ступеня йонізації речовин суттєво коливається транспорт і виведення їх з організму. За допомогою продуктів харчування рослинного походження, що містять у великій кількості калій, вдається уникнути побічних ефектів лікарських засобів, які викликають гіпокаліємію (діакарб, фуросемід, дихлотіазид). Наявність їжі в шлунку й кишках запобігає подразнювальній дії деяких лікарських речовин на слизову оболонку травного каналу при вживанні їх усередину (ПАСК-натрій, саліцилати, тетрациклін, індометацин, диклофенак натрій, резерпін та ін.).
Класичним є приклад впливу компонентів їжі на активність інгібіторів моноаміноксидази (наприклад, ніаламід). Якщо під час лікування цими препаратами хворий вживає сир, банани, фісташки, боби, вино і пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирамін, тирозин, триптофан), то внаслідок порушення їх дезамінування можливі менінгеальні явища, головний біль, нудота, блювання, гіпертензивний криз і навіть геморагічний інсульт.
Важливе значення має стан водно-сольового обміну. Водне навантаження сприяє збільшенню діурезу, потовиділення тощо, а отже, виведенню лікарських речовин з організму. Навпаки, при обмеженому надходженні рідини в організм виведення речовин затримується, що зумовлює їх тривалішу, інколи токсичну дію. Для регуляції терапевтичного ефекту поряд з водним навантаженням в окремих випадках змінюють йонну рівновагу. Наприклад, підвищення терапевтичного ефекту антигіпертензивних засобів досягається призначенням безсольової дієти.
Реалізація дії лікарських речовин певною мірою залежить від кислотно-основного стану. Так, при метаболічному ацидозі знижується салуретичний ефект (здатність підвищувати виділення з сечею йонів натрію - інгібіторів карбоангідрази, наприклад діакарбу).
Фізіологічний чи патологічний стан організму відбивається на фармакологічній активності лікарських засобів. Наприклад, кофеїн спричиняє збуджувальну дію на функцію центральної нервової системи тільки за наявності втоми (пригнічення). Хворі з хронічними захворюваннями легень і підвищеним внутрішньочерепним тиском дуже чутливі до морфіну, а також засобів, що пригнічують функцію центральної нервової системи. У хворих на гіпотиреоз здебільшого чутливість організму до лікарських засобів зменшується, а при гіпертиреозі підвищується чутливість до адреноміметичних амінів та інших засобів. Деякі лікарські засоби (протизапальні, серцеві глікозиди) практично є неактивними у здорових людей, а діють тільки за наявності патології.
Врахування впливу зовнішнього середовища на взаємодію організму і лікарських речовин дає змогу не тільки прогнозувати терапевтичний ефект, а головне - цілеспрямовано його регулювати.
За природних умов відбувається, як правило, коливання багатьох параметрів. Наприклад, під час піднімання вгору поряд зі зменшенням вмісту кисню в повітрі підвищується рівень йонізуючого випромінювання, знижується атмосферний тиск, температура повітря, змінюється вологість повітря тощо. Від інтенсивності впливу кожного чинника навколишнього середовища значною мірою залежить реакція організму на різні подразнення, у тому числі на лікарські речовини.
У більшості випадків наслідком зовнішніх і внутрішніх змін є порушення як фармакокінетики (транспорт, тривалість циркуляції в крові, розподіл в органах, біотрансформація, елімінація), так і фармакодинаміки лікарських речовин, у зв'язку з чим їх фармакологічна активність може в кілька разів знижуватись або підвищуватись.
Однією з перших реагує на зовнішні впливи нервова система. Тому дія невротропних засобів модулюється. На фоні стресу часто посилюється, ослаблюється або спотворюється фармакодинаміка й багатьох інших лікарських речовин.
Наприклад, одноразова тригодинна вібрація не тільки підвищує чутливість організму деяких тварин (щурів, собак) до наркозу ефіром, а й зумовлює тривалі зміни умовнорефлекторної діяльності після їх пробудження.
В умовах стресу знижується протиаритмічна активність хінідину.
У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку лікарських речовин, особливо коли це стосується питань лікування хворих з порушеною терморегуляцією. На значні відхилення температури повітря від зони комфорту організм людини й теплокровних тварин відповідає низкою захисних реакцій, що створюють новий фон для дії лікарських речовин. Тому реакція організму на той чи інший лікарський препарат у період акліматизації може суттєво змінюватися.
Наприклад, введення атропіну або інших м-холіноблокаторів у жарку пору року може призвести до значного перегрівання організму, оскільки ці речовини порушують периферичну терморегуляцію, пригнічуючи функцію потових залоз. Аміназин викликає гіпертермію, якщо температура навколишнього середовища вища за 36 °С.
Проблеми освоєння людиною космосу, гірських вершин і глибин світового океану тісно пов'язані з питаннями модуляції дії лікарських речовин у гіпо- і гіпербаричних умовах.
На фоні гіпоксії організму хімічні, в тому числі лікарські речовини можуть діяти не властивим для них чином в умовах норми. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких лікарських речовин, як правило, суттєво підвищується. Так, введення етмозину щурам, які адаптовані до гіпоксії, призводить до перенапруження і швидкого виснаження домінуючих у момент гіпоксії мітохондрійних біохімічних систем, зумовлюючи підвищену чутливість до токсичних доз препарату. Чимало захворювань супроводжуються гіпоксією. При гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, збільшується тривалість сну внаслідок дії барбітуратів. Лікарські засоби, що підвищують обмін речовин і збуджують нервову систему, мають при гіпоксії підвищену токсичність. Гіпербарична оксигенація (гіпероксія), навпаки, підвищує стійкість організму до впливу речовин, що знижують рефлекторну активність центральної нервової системи, і різних токсинів.
Деякі речовини викликають сенсибілізацію до сонячного світла. Це фотосенсибілізатори (бероксан, аміфурин, псорален); снодійні засоби - барбітурати (фенобарбітал, етамінал-натрій); похідні фенотіазину (аміназин, трифтазин); сульфаніламіди (сульфадиметоксин, сульфапіридазин); антибіотики (тетрацикліни) та ін. Механізм фотосенсибілізації досить складний. В одних випадках під впливом світла інтенсивніше утворюються вільнорадикальні сполуки, в інших - під впливом лікарських засобів утворюється порфірин, який викликає фотосенсибілізацію. У деяких випадках виникає комплекс лікарської речовини й білка плазми крові, який активується світлом і перетворюється на антиген. На цій основі розрізняють фототоксичні й фотоалергічні реакції.
Останнім часом усе більшої уваги надають вивченню особливостей функціонального стану організму людини і тварин у зв'язку зі змінами магнітного поля Землі й періодів сонячної активності. Зі зростанням енергії магнітного поля і тривалості його впливу підвищується реакція організму на такі медіатори, як адреналін та ацетилхолін.
Виділяють також добові (циркадпі) ритми — циклічні коливання біологічних процесів в інтервалі 20-28 год.
Усі ці чинники відбиваються на функціональному стані органів та систем людини через перебудову нервових і гуморальних механізмів. Зміни нейрогуморальної регуляції, що розвиваються при цьому, лежать в основі коливання ефективності й токсичності багатьох лікарських засобів.
Дослідженнями залежності фармакологічного ефекту від добової періодичності, а також впливу самих лікарських речовин на фазу і амплітуду добового ритму організму займається хронофармакологія.
Як правило, найбільший ефект лікарських речовин визначається в період максимальної активності (у людей - удень, у нічних тварин - у темний період доби). Так, для людини наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж вранці або вночі. Однак для деяких лікарських засобів (снодійні, певні серцеві глікозиди) пік терапевтичної активності, навпаки, припадає на вечір. Враховуючи фізіологічні коливання рівня гормонів кори надниркових залоз в організмі людини, дві третини добової дози глюкокортикоїдів слід призначати вранці, а решту - вдень. Антигіпертензивні засоби доцільніше призначати один раз на добу о 15-17 год, враховуючи можливе підвищення артеріального тиску о 18-20 год, а не рівномірно протягом дня. Протигістамінні засоби призначають о 7 год, й ефект триває протягом 14-16 годин, а при прийманні о 19 год ефект зменшується до 6-7 годин.
Аналогічна добова періодичність спостерігається також і в фармакокінетичних процесах. Абсорбція протимікозного засобу гризеофульвіну є максимальною близько полудня, а виведення фенаміну нирками переважає вранці.
До важливих чинників, що мають як прямий, так і непрямий вплив на взаємодію організму і лікарських речовин, належать характер і режим харчування. Речовини швидше абсорбуються натще і повільніше після їди. Призначення деяких препаратів до їди протипоказане у зв'язку з подразнювальною дією його на слизову оболонку травного каналу. Під час голодування прискорюється транспорт речовин із травного каналу, пригнічується біотрансформація, дезінтоксикація речовин, і хоча активність мікросомних ферментів печінки не знижується, може посилюватися токсична дія деяких лікарських речовин.
У випадках білкового голодування введення навіть значних доз вітамінів не запобігає розвиткові гіпо- й авітамінозу, що пов'язано з порушенням синтезу білкової частини ферментів, до складу яких у вигляді коферментів входять вітаміни.
Суттєві зміни фармакологічного ефекту викликає переважання в раціоні вуглеводів. Так, у тварин, які перебувають на вуглеводному харчуванні, частіше розвивається ульцерозний (лат. ulcus - виразка) та ембріотоксичний ефект кислоти ацетилсаліцилової, ніж у контрольних тварин, які отримують у достатній кількості білки.
На процеси фармакодинаміки й фармакокінетики значною мірою впливає рН компонентів їжі та внутрішнього середовища. Велика кількість лікарських речовин є кислотами або лугами. Залежно від ступеня йонізації речовин суттєво коливається транспорт і виведення їх з організму. За допомогою продуктів харчування рослинного походження, що містять у великій кількості калій, вдається уникнути побічних ефектів лікарських засобів, які викликають гіпокаліємію (діакарб, фуросемід, дихлотіазид). Наявність їжі в шлунку й кишках запобігає подразнювальній дії деяких лікарських речовин на слизову оболонку травного каналу при вживанні їх усередину (ПАСК-натрій, саліцилати, тетрациклін, індометацин, диклофенак натрій, резерпін та ін.).
Класичним є приклад впливу компонентів їжі на активність інгібіторів моноаміноксидази (наприклад, ніаламід). Якщо під час лікування цими препаратами хворий вживає сир, банани, фісташки, боби, вино і пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирамін, тирозин, триптофан), то внаслідок порушення їх дезамінування можливі менінгеальні явища, головний біль, нудота, блювання, гіпертензивний криз і навіть геморагічний інсульт.
Важливе значення має стан водно-сольового обміну. Водне навантаження сприяє збільшенню діурезу, потовиділення тощо, а отже, виведенню лікарських речовин з організму. Навпаки, при обмеженому надходженні рідини в організм виведення речовин затримується, що зумовлює їх тривалішу, інколи токсичну дію. Для регуляції терапевтичного ефекту поряд з водним навантаженням в окремих випадках змінюють йонну рівновагу. Наприклад, підвищення терапевтичного ефекту антигіпертензивних засобів досягається призначенням безсольової дієти.
Реалізація дії лікарських речовин певною мірою залежить від кислотно-основного стану. Так, при метаболічному ацидозі знижується салуретичний ефект (здатність підвищувати виділення з сечею йонів натрію - інгібіторів карбоангідрази, наприклад діакарбу).
Врахування впливу зовнішнього середовища на взаємодію організму і лікарських речовин дає змогу не тільки прогнозувати терапевтичний ефект, а головне - цілеспрямовано його регулювати.
