Фармакологія
1.2.2.1.1. Адреноміметичні засоби прямої дії.
До адреноміметиків прямої дії належать катехоламіни та їх найближчі структурні аналоги.
Пряма адреноміметична дія властива також деяким похідним аралкілімідазоліну: клофеліну, галазоліну, нафтизину.
Здатні прямо активувати адренорецептори ефекторних клітин, тобто діючи на субсинаптичному рівні, подібно до медіатора норадреналіну, ці засоби імітують вплив симпатичних (адренергічних) нервів на виконавчі органи, викликаючи властиві їм ефекти незалежно від того, чи адренергічні неврони функціонують, чи функція їх пригнічена.
Залежно від особливостей хімічної будови, отже, від ступеня конформаційної відповідності, адреноміметики прямої дії активують виключно (переважно) а- чи Р-адренорецептори, або обидва їх типи. Оскільки в клітинах певних органів можуть бути виключно (переважати) а-ад-ренорецептори, а в клітинах інших органів Р", різні адреноміметики викликають нерівнозначні ефекти і, відповідно, застосовуються за різними показаннями. Враховуючи це, адреноміметичні засоби прямої дії поділяють на а-, Р- і а-Р-адреномі-метики.
а-Адреноміметики. До а-адреноміметиків належать норадреналін (а, = а2 > > Р, > Р2), мезатон (щ > а2 » р), нафтизин (а2 > а,), ксилометазолін. Ці препарати зовсім не абсорбуються або погано абсорбуються у травн шу каналі, оскільки інактивуються у сті щі кишок. При підшкірному і внутрішньом'кзовому введенні абсорбція іюрадреналіну та мезатону утруднена через місцеве звуження судин, тому норадреналін завжди, а мезатон переважно вводять внутрішньовенно. Після одномоментного внутрішньовенного введення ефект норадреналіну настає негайно, проте триває не більше 5 хв у зв'язку з тим, що він швидко поглинається нервовими закінченнями адренергічних аксонів, інактивується КОМТ (див. мал. 13) і виводиться із організму з сечею у вигляді метаболітів. Для подовження дії норадреналіну його застосовують внутрішньовенно крапельно у вигляді екстемпораль-но приготовленого розведення (з розрахунку 1 мл 0,2 % ампульного розчину на 125 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози). Мезатон і нафтизин не піддаються зворотному захопленню нервовими закінченнями та інактивації КОМТ, але швидко руйнуються в печінці. Тривалість їх дії 1,5-2 год.
Активуючи а-адренорецептори гладких м'язів стінки судин, сс-адреноміметики викликають скорочення і звуження артеріол і венул переважно шкіри і внутрішніх органів черевної порожнини (брижових судин). Звуження артеріол супроводжується підвищенням загального периферичного опору (ЗПО); кров із артеріол і венул переходить у великі магістральні судини, і системний артеріальний тиск (CAT) зростає. Така централізація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли через зниження CAT погіршується кровопостачання життєво важливих органів: мозку, серця, нирок. Підвищуючи CAT, знижений під час колапсу (до 80-70 мм рт. ст.), норадреналін і мезатон нормалізують кровопостачання мозку і серця. Артеріоли нирок цими адреноміметиками звужуються.
Збуджуючи а- і Р-адренорецептори міокардіоцитів шлуночків серця (див. табл. 5), норадреналін і мезатон збільшують силу його скорочень. Зростання частоти скорочень серця (внаслідок активування Р-рецепторів пазухово-перидсердного вузла) можна спостерігати на ізольованому серці, проте введення норадреналіну або мезатону в організм супроводжується зниженням частоти пульсу. Брадикардія зумовлена зростанням CAT, наслідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне збудження центрів блукаючих нервів (аортокардіальний рефлекс).
У зв'язку зі скороченням м'яза — розширювача зіниці (див. табл. 5), норадреналін (при системному введенні) і мезатон (як при системному введенні, так і після інстиляції його розчину в кон'юнктивальну щілину ока) викликають розширення зіниці (тонічний мідріаз). Вони знижують секреторну активність усіх екзокринних залоз, розслаблюють гладкі м'язи травного каналу і сечового міхура, але збільшують скоротливу здатність матки, викликають скорочення сфінктерів травного каналу і сечового міхура, а також гладких м'язів капсули і трабекул селезінки. Депоновані в селезінці клітини крові виходять при цьому в кров.
Показання, а-Адреноміметики (норадреналіну гідротартрат, мезатон) застосовують при гострій судинній недостатності (колапсі) ортостатичної, інфекційної або токсичної природи для призупинення гострої недостатності кровообігу. При інших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипоказане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.
Мезатон можна використовувати для профілактики колапсу, пов'язаного з внутрішньовенним вливанням розчину новокаїнаміду. Нафтизин застосовують місцево під час кровотечі з носа, при риніті.
Р-Адреноміметики. До цієї групи належать ізадрин (р, = р2 » а), орципреналін (р2 > Рі) і фенотерол (р2 » Р,). З огляду на відсутність спорідненості з а-адренорецепторами та вираженого впливу на них ці препарати не викликають властивих норадреналіну а-адреноміметичних ефектів. Вони не підвищують артеріального тиску, не викликають мідріазу, скорочення гладком'язових структур селезінки, міометрія.
Активуючи Р,-адренорецептори передсердь і шлуночків серця, р-адреноміметики збільшують частоту і силу його скорочень, стимулюють передсердно-шлуночкову провідність. Позитивні хроно- та іно-тропний ефекти р-адреноміметиків супроводжуються зростанням хвилинного об'єму крові (ХОК) (серцевого викиду). Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокарда киснем: підвищується потреба в ньому. Кисень використовується серцевим м'язом для посиленого окиснення метаболітних субстратів, які утворюються в ньому внаслідок посиленого глікогенолізу, гліколізу і ліполізу. Активування цих процесів Р-адреноміметиками є наслідком збудження р,-адренорецепторів серця (див. табл. 5), підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ (див. табл. 4) і активування залежних від цАМФ протеїнкіназ, що спричинює збільшення активності фосфорилази і ліпаз, які каталізують, відповідно, процеси глікогенолізу і катаболізм жирів. Енергія, яка утворюється додатково, витрачається на забезпечення посилених скорочень міокарда. Позитивному інотропному ефектові р-адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ у міокардіоцитах, оскільки полегшує функціонування потенціалзалежних Са2+-каналів у мембранах, збільшує надходження Са2+ у міокардіоцити і полегшує актоміозинову взаємодію.
Описаний кардіостимулюючий вплив р» адреноміметиків використовують іноді у випадках гострої недостатності серця, що виникає при шокових станах. Проте у випадках кардіогенного шоку, в основі якого лежить ішемія міокарда, здатність fl-адреноміметиків збільшувати потребу серця в кисні поглиблює ішемію і є вкрай небажаною.
Хоча ізадрин та інші Р-адреноміметики збільшують ХОК (Р,-ефект), CAT після їх застосування не підвищується, оскільки препарати цієї групи одночасно розширюють судини скелетних м'язів (р2-ефект — див. табл. 5). Ця обставина, а також здатність пригнічувати дегрануля-цію базофільних гранулоцитів і мастоци-тів, що перешкоджає звільненню депонованих в них гістаміну і повільно діючої субстанції алергії, робить ці речовини придатними для лікування хворих на бронхіальну астму та з іншими бронхоспастич-ними станами.
Орципреналін, фенотерол, салбутамол і тербуталін як Р-адреноміметики з переважним впливом на Р2-адре-норецептори, слабко прискорюють серцеві скорочення і найбільше розширюють бронхи.
Орципреналін і фенотерол ефективніше від ізадрину пригнічують ритмічні скорочення матки під час вагітності, внаслідок активування р2-адренорецепторів міометрія і зменшують тонус м'язів шийки матки (токолітичний ефект). При прийманні всередину названі препарати легко інактивуються МАО печінки. При інгаляційному чи парентеральному введенні швидко абсорбуються, і їх ефекти виникають протягом 3-10 хв. Вони не підлягають захопленню адренергічними аксонами, проте ізадрин достатньо швидко інактивується КОМТ, у зв'язку з чим тривалість його дії не перевищує 40 хв. Орципреналін діє 4-5, а фенотерол — близько 6-8 год.
Показання. Р-Адреноміметики застосовують передусім як бронхорозширю-вальні та антиалергічні засоби, для лікування хворих на бронхіальну астму і припинення її нападів, хронічний астматичний бронхіт, а також як токолітичні засоби (насамперед фенотерол або партусис-тен) у випадках загрози пізнього викидня і передчасних пологів. Ізадрин і орци-преналін застосовують у випадках передсердно-шлуночкової блокади і для запобігання нападам Морганьї — Адамса — Стокса.
Адреналін є природним гормоном, який утворюється метилюванням норадреналіну і депонується у хромафінних клітинах надниркових залоз. Він діє на а- і 3-адренорецептори, виявляючи більшу спорідненість з а2-, (32~ І Р3-адренорецепторами, порівняно з а,- і Ргадренорецепторами.
Фармакокінетика адреналіну схожа з фармакокінетикою норадреналі-ну. Його кардіовазотропна дія при підшкірному введенні у д (Зі 1 мг (дорослому) триває близько 15 хв. Метаболічні ефекти адреналіну тривають близько ЗО хв і більше.
Фармакодинаміка. Активуючи а-адренорецептори, адреналін викликає властиві катехоламінам а-адреноміметичні ефекти: звуження артеріол і венул, підвищення системного артеріального і центрального венозного тиску, розширення зіниць, зниження внутрішньоочного тиску, скорочення гладкої мускулатури капсули і трабекул селезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаблює мускулатуру стінки шлунка, збільшуючи проникність для К+ мембран гладких м'язів цих органів (а2-ефект), але підвищує тонус м'язів-стискачів: воротаря, загальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і чоловічого сечівника (сц-ефекти).
Системний артеріальний тиск адреналін збільшує внаслідок зростання не лише ЗПО судин, а й хвилинного об'єму крові. Це зумовлено активуванням р-адренорецепторів серця з наступним збільшенням частоти і сили його скорочень, пришвидшенням серцевої провідності і підвищенням збудливості міокарда. У зв'язку із зростанням збудливості та автоматизму серця адреналін може провокувати або викликати тахіаритмію. Він ефективно розширює бронхи (32-ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів і жирів, активує а,- і Р,-адренорецептори гепатоцитів, посилюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексозофосфату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричинює гіперглікемію. Адреналін гальмує інкрецію інсуліну Р-ендокриноцитами (ін-суліноцитами) панкреатичних острівців (а2-ефект), що також сприяє гіперглікемії. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м'язах супроводжується утворенням молочної кислоти і лактацидемією (Р2-ефект). У серці через Р-адренорецептори, а в клітинах жирової тканини активуванням р3-адренорецепторів адреналін стимулює лі-поліз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот.
Показання. Адреналін застосовують для зняття бронхоспазму, при алергічних реакціях негайного типу, зокрема в комплексному лікуванні хворих з анафілактичним шоком, при інсуліновій гіпоглікемії, а також як місцевий гемостатик. Адреналін додають до розчинів місцевоанестезуючих засобів для подовження тривалості інфільтраційної анестезії.
Пряма адреноміметична дія властива також деяким похідним аралкілімідазоліну: клофеліну, галазоліну, нафтизину.
Здатні прямо активувати адренорецептори ефекторних клітин, тобто діючи на субсинаптичному рівні, подібно до медіатора норадреналіну, ці засоби імітують вплив симпатичних (адренергічних) нервів на виконавчі органи, викликаючи властиві їм ефекти незалежно від того, чи адренергічні неврони функціонують, чи функція їх пригнічена.
Залежно від особливостей хімічної будови, отже, від ступеня конформаційної відповідності, адреноміметики прямої дії активують виключно (переважно) а- чи Р-адренорецептори, або обидва їх типи. Оскільки в клітинах певних органів можуть бути виключно (переважати) а-ад-ренорецептори, а в клітинах інших органів Р", різні адреноміметики викликають нерівнозначні ефекти і, відповідно, застосовуються за різними показаннями. Враховуючи це, адреноміметичні засоби прямої дії поділяють на а-, Р- і а-Р-адреномі-метики.
а-Адреноміметики. До а-адреноміметиків належать норадреналін (а, = а2 > > Р, > Р2), мезатон (щ > а2 » р), нафтизин (а2 > а,), ксилометазолін. Ці препарати зовсім не абсорбуються або погано абсорбуються у травн шу каналі, оскільки інактивуються у сті щі кишок. При підшкірному і внутрішньом'кзовому введенні абсорбція іюрадреналіну та мезатону утруднена через місцеве звуження судин, тому норадреналін завжди, а мезатон переважно вводять внутрішньовенно. Після одномоментного внутрішньовенного введення ефект норадреналіну настає негайно, проте триває не більше 5 хв у зв'язку з тим, що він швидко поглинається нервовими закінченнями адренергічних аксонів, інактивується КОМТ (див. мал. 13) і виводиться із організму з сечею у вигляді метаболітів. Для подовження дії норадреналіну його застосовують внутрішньовенно крапельно у вигляді екстемпораль-но приготовленого розведення (з розрахунку 1 мл 0,2 % ампульного розчину на 125 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози). Мезатон і нафтизин не піддаються зворотному захопленню нервовими закінченнями та інактивації КОМТ, але швидко руйнуються в печінці. Тривалість їх дії 1,5-2 год.
Активуючи а-адренорецептори гладких м'язів стінки судин, сс-адреноміметики викликають скорочення і звуження артеріол і венул переважно шкіри і внутрішніх органів черевної порожнини (брижових судин). Звуження артеріол супроводжується підвищенням загального периферичного опору (ЗПО); кров із артеріол і венул переходить у великі магістральні судини, і системний артеріальний тиск (CAT) зростає. Така централізація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли через зниження CAT погіршується кровопостачання життєво важливих органів: мозку, серця, нирок. Підвищуючи CAT, знижений під час колапсу (до 80-70 мм рт. ст.), норадреналін і мезатон нормалізують кровопостачання мозку і серця. Артеріоли нирок цими адреноміметиками звужуються.
Збуджуючи а- і Р-адренорецептори міокардіоцитів шлуночків серця (див. табл. 5), норадреналін і мезатон збільшують силу його скорочень. Зростання частоти скорочень серця (внаслідок активування Р-рецепторів пазухово-перидсердного вузла) можна спостерігати на ізольованому серці, проте введення норадреналіну або мезатону в організм супроводжується зниженням частоти пульсу. Брадикардія зумовлена зростанням CAT, наслідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне збудження центрів блукаючих нервів (аортокардіальний рефлекс).
У зв'язку зі скороченням м'яза — розширювача зіниці (див. табл. 5), норадреналін (при системному введенні) і мезатон (як при системному введенні, так і після інстиляції його розчину в кон'юнктивальну щілину ока) викликають розширення зіниці (тонічний мідріаз). Вони знижують секреторну активність усіх екзокринних залоз, розслаблюють гладкі м'язи травного каналу і сечового міхура, але збільшують скоротливу здатність матки, викликають скорочення сфінктерів травного каналу і сечового міхура, а також гладких м'язів капсули і трабекул селезінки. Депоновані в селезінці клітини крові виходять при цьому в кров.
Показання, а-Адреноміметики (норадреналіну гідротартрат, мезатон) застосовують при гострій судинній недостатності (колапсі) ортостатичної, інфекційної або токсичної природи для призупинення гострої недостатності кровообігу. При інших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипоказане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.
Мезатон можна використовувати для профілактики колапсу, пов'язаного з внутрішньовенним вливанням розчину новокаїнаміду. Нафтизин застосовують місцево під час кровотечі з носа, при риніті.
Активуючи Р,-адренорецептори передсердь і шлуночків серця, р-адреноміметики збільшують частоту і силу його скорочень, стимулюють передсердно-шлуночкову провідність. Позитивні хроно- та іно-тропний ефекти р-адреноміметиків супроводжуються зростанням хвилинного об'єму крові (ХОК) (серцевого викиду). Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокарда киснем: підвищується потреба в ньому. Кисень використовується серцевим м'язом для посиленого окиснення метаболітних субстратів, які утворюються в ньому внаслідок посиленого глікогенолізу, гліколізу і ліполізу. Активування цих процесів Р-адреноміметиками є наслідком збудження р,-адренорецепторів серця (див. табл. 5), підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ (див. табл. 4) і активування залежних від цАМФ протеїнкіназ, що спричинює збільшення активності фосфорилази і ліпаз, які каталізують, відповідно, процеси глікогенолізу і катаболізм жирів. Енергія, яка утворюється додатково, витрачається на забезпечення посилених скорочень міокарда. Позитивному інотропному ефектові р-адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ у міокардіоцитах, оскільки полегшує функціонування потенціалзалежних Са2+-каналів у мембранах, збільшує надходження Са2+ у міокардіоцити і полегшує актоміозинову взаємодію.
Описаний кардіостимулюючий вплив р» адреноміметиків використовують іноді у випадках гострої недостатності серця, що виникає при шокових станах. Проте у випадках кардіогенного шоку, в основі якого лежить ішемія міокарда, здатність fl-адреноміметиків збільшувати потребу серця в кисні поглиблює ішемію і є вкрай небажаною.
Хоча ізадрин та інші Р-адреноміметики збільшують ХОК (Р,-ефект), CAT після їх застосування не підвищується, оскільки препарати цієї групи одночасно розширюють судини скелетних м'язів (р2-ефект — див. табл. 5). Ця обставина, а також здатність пригнічувати дегрануля-цію базофільних гранулоцитів і мастоци-тів, що перешкоджає звільненню депонованих в них гістаміну і повільно діючої субстанції алергії, робить ці речовини придатними для лікування хворих на бронхіальну астму та з іншими бронхоспастич-ними станами.
Орципреналін, фенотерол, салбутамол і тербуталін як Р-адреноміметики з переважним впливом на Р2-адре-норецептори, слабко прискорюють серцеві скорочення і найбільше розширюють бронхи.
Орципреналін і фенотерол ефективніше від ізадрину пригнічують ритмічні скорочення матки під час вагітності, внаслідок активування р2-адренорецепторів міометрія і зменшують тонус м'язів шийки матки (токолітичний ефект). При прийманні всередину названі препарати легко інактивуються МАО печінки. При інгаляційному чи парентеральному введенні швидко абсорбуються, і їх ефекти виникають протягом 3-10 хв. Вони не підлягають захопленню адренергічними аксонами, проте ізадрин достатньо швидко інактивується КОМТ, у зв'язку з чим тривалість його дії не перевищує 40 хв. Орципреналін діє 4-5, а фенотерол — близько 6-8 год.
Показання. Р-Адреноміметики застосовують передусім як бронхорозширю-вальні та антиалергічні засоби, для лікування хворих на бронхіальну астму і припинення її нападів, хронічний астматичний бронхіт, а також як токолітичні засоби (насамперед фенотерол або партусис-тен) у випадках загрози пізнього викидня і передчасних пологів. Ізадрин і орци-преналін застосовують у випадках передсердно-шлуночкової блокади і для запобігання нападам Морганьї — Адамса — Стокса.
Адреналін є природним гормоном, який утворюється метилюванням норадреналіну і депонується у хромафінних клітинах надниркових залоз. Він діє на а- і 3-адренорецептори, виявляючи більшу спорідненість з а2-, (32~ І Р3-адренорецепторами, порівняно з а,- і Ргадренорецепторами.
Фармакокінетика адреналіну схожа з фармакокінетикою норадреналі-ну. Його кардіовазотропна дія при підшкірному введенні у д (Зі 1 мг (дорослому) триває близько 15 хв. Метаболічні ефекти адреналіну тривають близько ЗО хв і більше.
Фармакодинаміка. Активуючи а-адренорецептори, адреналін викликає властиві катехоламінам а-адреноміметичні ефекти: звуження артеріол і венул, підвищення системного артеріального і центрального венозного тиску, розширення зіниць, зниження внутрішньоочного тиску, скорочення гладкої мускулатури капсули і трабекул селезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаблює мускулатуру стінки шлунка, збільшуючи проникність для К+ мембран гладких м'язів цих органів (а2-ефект), але підвищує тонус м'язів-стискачів: воротаря, загальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і чоловічого сечівника (сц-ефекти).
Системний артеріальний тиск адреналін збільшує внаслідок зростання не лише ЗПО судин, а й хвилинного об'єму крові. Це зумовлено активуванням р-адренорецепторів серця з наступним збільшенням частоти і сили його скорочень, пришвидшенням серцевої провідності і підвищенням збудливості міокарда. У зв'язку із зростанням збудливості та автоматизму серця адреналін може провокувати або викликати тахіаритмію. Він ефективно розширює бронхи (32-ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів і жирів, активує а,- і Р,-адренорецептори гепатоцитів, посилюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексозофосфату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричинює гіперглікемію. Адреналін гальмує інкрецію інсуліну Р-ендокриноцитами (ін-суліноцитами) панкреатичних острівців (а2-ефект), що також сприяє гіперглікемії. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м'язах супроводжується утворенням молочної кислоти і лактацидемією (Р2-ефект). У серці через Р-адренорецептори, а в клітинах жирової тканини активуванням р3-адренорецепторів адреналін стимулює лі-поліз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот.
Показання. Адреналін застосовують для зняття бронхоспазму, при алергічних реакціях негайного типу, зокрема в комплексному лікуванні хворих з анафілактичним шоком, при інсуліновій гіпоглікемії, а також як місцевий гемостатик. Адреналін додають до розчинів місцевоанестезуючих засобів для подовження тривалості інфільтраційної анестезії.
