Фармакологія
1.2.2.1.2. Адреноміметичні засоби непрямої дії.
До адреноміметичних засобів непрямої дії належать ефедрин, тирамін.
Для посилення впливу адренергічної іннервації на внутрішні органи застосовують симпатоміметичний амін ефедрину гідрохлорид — фенілалкіламін такої структури (1-1 -феніл-2-метиламінопропа-нолу-1 -гідрохлорид):
Фармакокінетика. Ефедрин швидко і повністю абсорбується у травному каналі, проте дія його настає повільно (порівняно з адреноміметиками прямої дії), навіть після внутрішньовенного введення препарату. Оскільки ефедрин не інактивується КОМТ і МАО, його адреноміметичні ефекти зберігаються протягом 4-6 год. Ефедрин виводиться з організму нирками, переважно (70 %) в незміненому вигляді. Тривалість Т(/2 в крові близько 4 год.
Фармакодинаміка. Позбавлений, на відміну від катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, дофаміну), фенолових гідроксилів, ефедрин майже не реагує безпосередньо з адренорецепторами клітин виконавчих органів. Він діє переважно на пресинаптичному рівні. Ефедрин переноситься транслоказою пресинаптичних мембран до нервових закінчень адренергічних аксонів і витискає норадреналін із позапухирцевих депо.
Звільнений ефедрином медіатор виходить, за градієнтом концентрації, за межі пухирців, проникає в синаптичні щілини і, взаємодіючи з адренорецепторами пост-синаптичних мембран, активує їх. Таким чином, ефедрин збуджує адренорецептори не прямо, а опосередковано, через медіатор — норадреналін, який під його впливом вивільняється із пресинаптичних пухирців. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпатичних нервів: скорочення м'яза — звужувача і розширювача зіниці і мідріаз, прискорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком'язових волокон капсули і трабекул селезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного артеріального та центрального венозного тиску, розширення бронхів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи крізь гематоенцефалічний бар'єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних си-напсів мозку, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Проте пси-хостимулюючий вплив властивий найбільшою мірою іншому адреноміметикові непрямої дії — фенаміну.
Показання: Ефедрин застосовують для профілактики колапсу під час спинномозкової анестезії, для лікування хворих з бронхоспастичними станами, зокрема хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну, місцево при носових кровотечах і риніті. В останньому випадку ефедрин, звужуючи артеріоли слизової оболонки носа, зменшує наповнення кров'ю капілярів і утворення ексудату.
Побічна дія. Повторне і часте застосування ефедрину призводить до вичерпання запасів медіатора в адренергічних невронах і ослаблення його ефектів. Феномен тахіфілаксії обмежує використання цього лікарського засобу. При систематичному застосуванні до ефедрину виникає психічна залежність.
Дофамін. Формально дофамін можна віднести до а, Р-адреноміметиків, оскільки в достатніх концентраціях (дозах) він активує адренорецептори (Р, > а,). Проте він здатний збуджувати дофамінові рецептори (ДАР, і ДАР2) постсинаптич-них мембран, переважно аксонів тих нервових клітин головного (смугасте тіло, гіпоталамус, дно ромбоподібної ямки) і спинного мозку, які утворюють синапси з нервовими закінченнями дофамінергічних аксонів мозку. Разом з тим, клітини окремих виконавчих органів також мають дофамінові рецептори. Тісно взаємозв'язані з активуванням аденілатциклази, ДАР, містяться в мембранах гладком'язових клітин стінки брижових і ниркових судин, судин серця і мозку, в гладких м'язах сфінктерів травного каналу і в міокардіоцитах шлуночків серця.
Фармакокінетика. Дофамін не абсорбується з травного каналу, його застосовують тільки внутрішньовенно. Через швидке інактивування КОМТ і МАО печінки його дія є короткочасною. Подібно до інших катехоламінів, дофамін не проникає в мозок крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому не впливає на ЦНС.
Фармакодинаміка. Зважаючи на високу спорідненість дофаміну з ДАР, його внутрішньовенне крапельне введення зі швидкістю 2-5 мкг • кг-1 • хв-1 супроводжується насамперед активуванням цих рецепторів. У зв'язку з цим дофамін розширює судини нирок, кишок, очеревини, серця, поліпшуючи кровообіг у них. Він підвищує також скоротливість міокарда,
збільшує систолічний (ударний) і хвилинний об'єм крові (кардіотонічний ефект), не змінюючи проте ні частоти його скорочень, ні потреби міокарда в кисні.
Оскільки дофамін збільшує хвилинний об'єм крові (серцевий викид), одночасно знижуючи ЗПО судин (брижових, ниркових), він підвищує лише систолічний артеріальний тиск, не змінюючи при цьому післянавантаження на серце. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших видах (септичному, опіковому, травматичному) шоку, тому що прогресуючий їх перебіг значною мірою зумовлений розладом мікроциркуляції в системі брижових судин і затримкою в організмі Na+ у зв'язку з погіршенням ниркового кровотоку, а гостра недостатність кровообігу безпосередньо загрожує життю.
У високих дозах (5-15 мкг • кг"1 • хв_1) дофамін активує також р-адренорецептори серця і збільшує частоту його скорочень, а ще вищі його дози підвищують системний артеріальний тиск, активуючи а-адренорецептори судин.
Для посилення впливу адренергічної іннервації на внутрішні органи застосовують симпатоміметичний амін ефедрину гідрохлорид — фенілалкіламін такої структури (1-1 -феніл-2-метиламінопропа-нолу-1 -гідрохлорид):
Фармакокінетика. Ефедрин швидко і повністю абсорбується у травному каналі, проте дія його настає повільно (порівняно з адреноміметиками прямої дії), навіть після внутрішньовенного введення препарату. Оскільки ефедрин не інактивується КОМТ і МАО, його адреноміметичні ефекти зберігаються протягом 4-6 год. Ефедрин виводиться з організму нирками, переважно (70 %) в незміненому вигляді. Тривалість Т(/2 в крові близько 4 год.
Фармакодинаміка. Позбавлений, на відміну від катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, дофаміну), фенолових гідроксилів, ефедрин майже не реагує безпосередньо з адренорецепторами клітин виконавчих органів. Він діє переважно на пресинаптичному рівні. Ефедрин переноситься транслоказою пресинаптичних мембран до нервових закінчень адренергічних аксонів і витискає норадреналін із позапухирцевих депо.
Звільнений ефедрином медіатор виходить, за градієнтом концентрації, за межі пухирців, проникає в синаптичні щілини і, взаємодіючи з адренорецепторами пост-синаптичних мембран, активує їх. Таким чином, ефедрин збуджує адренорецептори не прямо, а опосередковано, через медіатор — норадреналін, який під його впливом вивільняється із пресинаптичних пухирців. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпатичних нервів: скорочення м'яза — звужувача і розширювача зіниці і мідріаз, прискорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком'язових волокон капсули і трабекул селезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного артеріального та центрального венозного тиску, розширення бронхів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи крізь гематоенцефалічний бар'єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних си-напсів мозку, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Проте пси-хостимулюючий вплив властивий найбільшою мірою іншому адреноміметикові непрямої дії — фенаміну.
Показання: Ефедрин застосовують для профілактики колапсу під час спинномозкової анестезії, для лікування хворих з бронхоспастичними станами, зокрема хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну, місцево при носових кровотечах і риніті. В останньому випадку ефедрин, звужуючи артеріоли слизової оболонки носа, зменшує наповнення кров'ю капілярів і утворення ексудату.
Побічна дія. Повторне і часте застосування ефедрину призводить до вичерпання запасів медіатора в адренергічних невронах і ослаблення його ефектів. Феномен тахіфілаксії обмежує використання цього лікарського засобу. При систематичному застосуванні до ефедрину виникає психічна залежність.
Дофамін. Формально дофамін можна віднести до а, Р-адреноміметиків, оскільки в достатніх концентраціях (дозах) він активує адренорецептори (Р, > а,). Проте він здатний збуджувати дофамінові рецептори (ДАР, і ДАР2) постсинаптич-них мембран, переважно аксонів тих нервових клітин головного (смугасте тіло, гіпоталамус, дно ромбоподібної ямки) і спинного мозку, які утворюють синапси з нервовими закінченнями дофамінергічних аксонів мозку. Разом з тим, клітини окремих виконавчих органів також мають дофамінові рецептори. Тісно взаємозв'язані з активуванням аденілатциклази, ДАР, містяться в мембранах гладком'язових клітин стінки брижових і ниркових судин, судин серця і мозку, в гладких м'язах сфінктерів травного каналу і в міокардіоцитах шлуночків серця.
Фармакокінетика. Дофамін не абсорбується з травного каналу, його застосовують тільки внутрішньовенно. Через швидке інактивування КОМТ і МАО печінки його дія є короткочасною. Подібно до інших катехоламінів, дофамін не проникає в мозок крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому не впливає на ЦНС.
Фармакодинаміка. Зважаючи на високу спорідненість дофаміну з ДАР, його внутрішньовенне крапельне введення зі швидкістю 2-5 мкг • кг-1 • хв-1 супроводжується насамперед активуванням цих рецепторів. У зв'язку з цим дофамін розширює судини нирок, кишок, очеревини, серця, поліпшуючи кровообіг у них. Він підвищує також скоротливість міокарда,
Оскільки дофамін збільшує хвилинний об'єм крові (серцевий викид), одночасно знижуючи ЗПО судин (брижових, ниркових), він підвищує лише систолічний артеріальний тиск, не змінюючи при цьому післянавантаження на серце. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших видах (септичному, опіковому, травматичному) шоку, тому що прогресуючий їх перебіг значною мірою зумовлений розладом мікроциркуляції в системі брижових судин і затримкою в організмі Na+ у зв'язку з погіршенням ниркового кровотоку, а гостра недостатність кровообігу безпосередньо загрожує життю.
У високих дозах (5-15 мкг • кг"1 • хв_1) дофамін активує також р-адренорецептори серця і збільшує частоту його скорочень, а ще вищі його дози підвищують системний артеріальний тиск, активуючи а-адренорецептори судин.
