Фармакологія
1.3.1.6.1. Невролептичні засоби.
Невролептичні засоби (грец. neuron — нерв, leptikos — здатний взяти, сприйняти) раніше називали невроплегі-ками, антишизофренічними засобами, великими транквілізаторами.
Початок 50-х років XX ст. був відзначений найбільшим відкриттям у психофармакології -впровадженням у медичну практику психотропних лікарських засобів, з якими, за образним висловленням психіатрів, поріг психіатричної клініки переступила тиша і спокій. Першим таким препаратом був хлорпромазин (аміназин), психотропні властивості якого були винайдені анестезіологами. З їх легкої руки це стало початком синтезу нових препаратів та широкого застосування їх не тільки в психіатричній практиці.
Термін «невролептичні засоби», «невролептики» було запропоновано у 1967 p., коли розробляли першу класифікацію психотропних засобів. Проте останнім часом у деяких країнах вважають за потрібне замінити цю назву на анти-психотичні засоби, оскільки саме невролептичний синдром (розлад функції екстрапірамідної системи — явища паркінсонізму) є тяжким побічним, небажаним елементом дії цих засобів. Сьогодні у багатьох лабораторіях світу працюють над створенням антипсихотичиих засобів, які не мали б згаданої побічної дії.
Невролептики — це група лікарських засобів, що переважно пригнічують психічну (вищу) нервову діяльність, емоційний стан і поведінку, але не порушують при цьому свідомості. Однією з основних фармакологічних особливостей невролептиків є їх своєрідна заспокійлива дія — пригнічення реакцій на зовнішні стимули, ослаблення психомоторного збудження і афективного напруження, приглушення відчуття страху, зниження агресивності. Від інших засобів, що пригнічують функцію ЦНС, зокрема транквілізаторів, невролептики суттєво відрізняються наявністю антипсихотичної дії, здатністю припиняти марення, галюцинації, автоматизм та інші психопатологічні синдроми, у зв'язку з чим вони ефективні у хворих з тяжкою психопатологією (шизофренія, маніакально-депресивний психоз тощо).
Незважаючи на значну депримуючу дію, снотворного ефекту в терапевтичних дозах невролептики не мають, проте вони концентрують гальмівні процеси, що сприяє сну або виникненню дрімотного стану. Важливою для невролептиків є їх потенціююча дія на снодійні, протисудомні, засоби для наркозу, анальгетики та інші засоби, що пригнічують функцію центральної нервової системи, а також антагоністична — до психостимуляторів (кофеїн, фенамін та ін.).
Поряд з цим невролептики мають широкий фармакодинамічний спектр впливу на різні органи і системи. Основні ефекти — це артеріальна гіпотензія, гіпотермія, гіподинамія. Артеріальна гіпотензія розвивається за рахунок центральної і периферичної адреноблокуючої дії невролептиків. Гіпотермія є результатом значного пригнічення функції гіпоталамуса та інших розміщених поруч структур мозку, внаслідок чого гальмується продукція гормонів гіпофіза і гормонів залоз II порядку (адреналіну, кортикостероїдів, тироксину), що зумовлює різке зниження процесів обміну, температури тіла. Гіподинамія є результатом центральної (на рівні сітчастого утвору стовбура мозку) адреноблокуючої дії невролептиків.
Знижуючи збудливість рецепторів тригерної зони, невролептики діють як засоби проти гикавки і блювання. Для деяких похідних характерним є пригнічення кашльового центру. Невролептики пригнічують тканинне дихання і окисне фосфорування, внаслідок чого знижується забезпечення тканин макроергічним фосфатом. Результатом є морфофункціональні зміни клітинних мембран, у тому числі мітохондрій.
Багатьом невролептикам властива центральна і периферична адреноблокуюча активність, деяким — холіноблокуюча, протигістамінна і протисеротонінова. В останні роки з'явились відомості, які свідчать, що важливу роль у механізмі дії невролептиків відіграє їх вплив на дофамінергічні процеси. Причому різні невролептики блокують медіаторну функцію дофаміну в певних структурах мозку.
Основними показаннями для призначення невролептиків є тяжка психоневрологічна патологія: психомоторне й емоційне збудження (страх, тривога, напруження, порушення сну), гострі психотичні розлади, що супроводжуються маренням, галюцинаціями, нав'язливі стани, страх, тяжкі невротичні порушення. Невролептики широко застосовуються в анестезіологічній практиці й реаніматології, особливо в екстремальних ситуаціях (інфаркт міокарда, шок тощо), в боротьбі з токсикозом вагітних.
Фармакокінетика більшості невролептиків характеризується повною абсорбцією при різних шляхах введення і проникненням крізь гематоенцефалічний бар'єр. Разом з тим у мозку невролептики накопичуються менше, ніж у паренхіматозних органах. Метаболізуються в печінці, виділяються здебільшого з сечею, частково з калом.
До найпоширеніших небажаних ефектів невролептиків відносять їх токсичну дію на екстрапірамідну систему (паркінсонізм), на плід, особливо в першому триместрі вагітності, каталептогенну дію, при-гнічувальний вплив на скоротливу функцію міокарда, токсичний — на печінку.
Класифікація. Нейролептики за хімічною будовою поділяються на похідні:
1) фенотіазину (аміназин, стаперазин, трифтазин, тіоридазин та ін.);
2) тіоксантену (хлорпротиксен);
3) бутирофенону (галоперидол, триф-луперидол, дроперидол, меторин);
4) індолу (препарати раувольфії, кар-бідин);
5) бензатидів (сульпірид).
Похідні фенотіазину
До групи похідних фенотіазину належать сполуки, що містять:
1) при атомі азоту фенотіазинового ряду діалкіламіноалкільний ланцюг — аліфатичні похідні (аміназин, пропазин, левомепромазин);
2) у бічному ланцюзі ядро піперазину — похідні піперазину (метеразин, етаперазин, трифтазин, фторфе-назин);
3) у бічному ланцюзі ядро піпериди-ну — похідні піперидину (тіоридазин, периціазин, неулептил).
Усі похідні фенотіазину мають спільну дію, а також свої фармакодинамічні і фар-макокінетичні особливості.
Препарати першої групи мають виразну антипсихотичну дію, що визначається суттєвим гальмівним компонентом: млявість, розумова і фізична загальмованість, апатичність і пасивність (гіпноседативна дія). За силою седативної дії вони перевершують препарати інших груп, проте їхні побічні екстрапірамідні порушення відрізняються загальмованістю і гіпокінезією, дуже близько до акінетичного синдрому (повної нерухомості).
Препарати другої групи також мають значний антипсихотичний вплив, проте він супроводжується активізуючою (стимулюючою) дією, а екстрапірамідні порушення набувають характеру гіпер- або дискінетичних.
Препарати третьої групи мають незначну антипсихотичну активність, при цьому не мають гіпноседативного ефекту і рідко викликають екстрапірамідні порушення.
Фармакокінетика. Похідні фенотіазину добре розчиняються у воді. При парентеральному або ректальному введенні абсорбуються краще, ніж при введенні всередину. Максимальний рівень у плазмі крові визначається через 2-4 год після введення у м'яз. Близько 90 % речовини зв'язують транспортні білки плазми. Фенотіазини досить швидко покидають кровоносну систему. Т1/2 в середньому становить 15-20 год, хоча можуть бути значні індивідуальні коливання (від 2 до 100 год). У різних органах і тканинах накопичуються нерівномірно (найбільше в легенях, менше — в печінці, ще менше — в нирках, селезінці, надниркових залозах). Крізь гематоенцефалічний бар'єр похідні фенотіазину проникають добре, але їх вміст у тканинах головного мозку відносно невеликий (більше в середньому мозку, таламусі й гіпоталамусі, менше — у корі великих півкуль, ще менше — в їх білій речовині). Похідні фенотіазину, особливо аміназин, підвищують проникність гематоен-цефалічного бар'єру для інших речовин, зокрема для сполук фосфору. Концентрація в крові й цереброспінальній рідині не корелює з їх накопиченням в органах.
Метаболізм похідних фенотіазину відбувається здебільшого в печінці з утворенням трьох визначених груп метаболітів: окиснених (ЗО %), гідроксильованих ) (ЗО %), дезметильованих (20 %). Останні 20 % сполук поки що не ідентифіковані. Фармакологічну активність мають окиснеш й гідроксильовані метаболіти. їх інактивація відбувається шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою або подальшим окисненням з утворенням неактивних сульфоксидів. Швидкість інактивації залежить від індивідуальних особливостей організму, чим, очевидно, можна пояснити велику різницю в концентрації похідних фенотіазину в крові (цереброспінальній рідині) у різних хворих через однаковий проміжок часу після прийому однакових доз. З організму за добу виводиться близько 20 % прийнятої дози; 6 % виводиться з сечею у незміненому вигляді. Сліди метаболітів можна визначити в сечі через 12 місяців після припинення лікування.
Седативний ефект настає через 15 хв після внутрішньом'язового введення, через 2 год — після перорального і ще пізніше — після ректального. Через тиждень часто виникає толерантність відносно седативного і гіпотензивного ефекту. Анти-психотична дія виявляється, як правило, через 1-2 тижні після початку лікування.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Похідні фенотіазину мають широкий спектр дії, що дає змогу використовувати їх як психотропні, протиблювотні, а також як засоби проти гикавки. Вони знижують температуру тіла, тонус скелетних м'язів і артеріальний тиск, потенціюють дію снодійних та інших де-примуючих засобів, мають антиабстинент-ну і протигістамінну дію. Це найактивніші засоби для усунення психомоторного збудження, марення і галюцинацій.
Незважаючи на велику кількість загальних рис у дії похідних фенотіазину, кожний препарат має свої особливості.
Аміназин — 2-хлор-10-(3-диметиламі-нопропіл)-фенотіазину гідрохлорид. Психотропний ефект розвивається через 40 — 50 хв після введения, зумовлюючи уповільнений перебіг психічних процесів, зникнення тривожності, напруження, страху.
Водночас уповільнюється мова, приєднується загальмованість довільних рухів як результат зниження рухової активності. З'являється сонливість, знижується рівень психомоторного збудження. Курсовий прийом аміназину протягом тижня посилює ці явища і призводить до емоційної монотонності, повної байдужості, поганого настрою. Протягом другого тижня симптоматика стабілізується на певному рівні. В окремих випадках тривалого приймання аміназину розвивається апатія і депресія. Може розвитися нейролептичний синдром з явищами паркінсонізму.
Аміназин, адсорбуючись на постсинаптичних мембранах адрено- і дофамінреактивних невронів, взаємодіє з відповідними рецепторами, конформуючи їх окремі елементи і тим самим стабілізуючи мембрани. Електролітний обмін і аеробне окиснення у невроні пригнічуються, що знижує його функціональну активність.
Основним місцем дії аміназину є сітчастий утвір стовбура мозку (ослаблення активізуючої функції, з чим пов'язують реалізацію його психотропного ефекту). Саме цим пояснюється зниження швидкості перебігу психічних процесів, емоційна одноманітність і моторна загальмованість — складові антипсихотичного ефекту аміназину. З антипсихотичним ефектом безпосередньо пов'язано розслаблення посмугованої мускулатури, що зумовлено не тільки зниженням рухової ініціативи, а й пригніченням функцій низхідної активізуючої системи сітчастого утвору стовбура мозку. Цей ефект використовують у клінічній практиці для премедикації в хірургії, в боротьбі з судомами і ригідністю м'язів (під час інсульту та ін.). Загальне зниження активності мозку й окремих його структур створює сприятливі умови для пригнічувального впливу інших лікарських засобів. На фоні аміназину посилюються ефекти снодійних, протисудомних, міорелаксантів, алкоголю, наркотичних анальгетиків та інших депримуючих засобів.
Гіпотермічна дія аміназину пов'язана з пригніченням терморегуляторного центру, що супроводжується збільшенням тепловіддачі. Зниженню температури тіла сприяє і його судинорозширювальний ефект, що реалізується на рівні судинної стінки. З другого боку, аміназин, пригнічуючи психомоторну активність і окисні процеси, зменшує теплопродукцію. Протиблювотний вплив аміназину зумовлений зниженням збудження адренорецепторів тригерної зони блювотного центру у ділянці дна IV шлуночка, тому блювання, пов'язане з подразненням присінкового (вестибулярного) апарату або рецепторів слизових оболонок, аміназин не відвертає. Аміназин має адреноблокуючий вплив і на периферичні адренореактивні системи, наслідком чого є розширення периферичних судин і зниження артеріального тиску, компенсаторна тахікардія. Аміназин має слабкий протигістамінний вплив.
Показання. Аміназин призначають при ендогенних та екзогенних психозах, тяжких формах неврозу, психомоторному збудженні. Препарат швидко зменшує інтенсивність збудження, уповільнює хід психічних процесів, знижує ініціативу, викликає сонливість. У хворих на параноїдну форму шизофренії аміназин забезпечує виразний седативний ефект, а при ка-татонічній формі може знімати кататонічне збудження. Хворим на просту форму шизофренії призначати аміназин недоцільно: посилює апатичний стан.
У клініці внутрішніх хвороб аміназин як седативний засіб показаний хворим на гіпертензивну хворобу, інфаркт міокарда з вираженим збудженням. Поряд з протигістамінними препаратами, анальгетиками застосовується для потенціювання дії наркотичних анальгетиків у складі нейролептичних сумішей при больовому синдромі як протишоковий засіб.
Протипоказання: захворювання печінки й нирок, порушення функції шлунка, декомпенсація серцево-судинної діяльності, виражена артеріальна гіпотензія, органічні ураження головного і спинного мозку, коматозний стан, вагітність.
Побічна дія розвивається залежно від фази дії препарату. Перша фаза триває 10-12 год. Спостерігається різке прискорення пульсу, зниження артеріального тиску дуже близько до ортостатичного колапсу, іноді гарячка, мимовільні рухи м'язів лиця і верхніх кінцівок, дислептичні явища.
Друга фаза — адаптація організму, однак на другому-третьому тижні може розвинутись друга хвиля небажаних явищ: виражені системні ураження і малодиференційовані загальні явища (блукаючі больові відчуття і парестезії, диспепсія, дизурія, тимчасове зниження або підвищення температури тіла, порушення акомодації).
Побічна дія у жінок розвиваються у 2-3 рази частіше, ніж у чоловіків. Переважають зміни крові: лейкопенія, агранулоцитоз, підвищення зсідання крові. Аміназин токсично діє на паренхіму печінки і має алергізуючий вплив на клітини жовчних ходів, що призводить до розвитку алергічної жовтяниці. Другим алергічним проявом дії аміназину є ураження шкіри і слизових оболонок у вигляді еритематозно-папульозного дерматиту, глоситу, набряку Квінке. Рідше розвивається цукровий діабет, нефротичний синдром, еритропенія, диспротеїнемія, атрофія зорового нерва, стійкі екстрапірамідні порушення і парез кишок.
Найтяжчим наслідком тривалого (1,5-2 роки) застосування похідних фенотіазину є психічні порушення у вигляді психофармакологічної енцефалопатії, зниження інтелекту, емоційної нестійкості, спалахів тривожного збудження (певролептичний синдром).
Психотропний спектр дії невролептиків другої групи, що містять у своїй структурі піперазинове кільце (етаперазин, трифтазин та ін.), є дещо іншим. Вони не знімають психомоторного збудження, антипсихотична дія помірна. Мають м'який заспокійливий вплив із психорелак-сацією, покращують самопочуття. Активізуючий компонент психотропного ефекту властивий для всіх похідних піперазину.
Похідні піперидину, третьої групи, зокрема периціазин (неулептил), на відміну від інших похідних фенотіазину викликають не тільки адреноблокуючий, а й виражений загальний холіноблокуючий ефект. З цим пов'язують їх спазмолітичну дію і відсутність каталептогенного впливу. Протиблювотний ефект периціазину в 17 разів активніший, ніж аміназину, гіпотермічний — у 2 рази. Похідні піперидину різко потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС. Власне психотропний ефект виражений порівняно слабко і при неглибокому ураженні, тому вони й застосовуються як «коректори поведінки», особливо ефективно в дитячій психіатрії.
Похідні тіоксантену.
За будовою і фармакологічними властивостями до групи похідних фенотіази-ну близько стоять похідні тіоксантену, зокрема хлорпротиксен (цис-2-хлор-9-(З-диметиламінопропіліден)-тіоксантену гідрохлорид).
Препарат діє седативно і антипсихотично, посилює вплив снодійних і анальгети-чних засобів, має виразну протиблювотну і протисудомну активність. За механізмом дії є помірним адреноблокуючим і активним антихолінергічним засобом. Не діє каталептично, антидепресивний ефект слабкий.
Протипоказання: при отруєнні алкоголем і снодійними, особам, схильним до колапсу, при епілепсії, паркінсонізмі, порушеннях кровотворення, ураженні печінки.
Хлорпротиксен не призначають хворим під час їх виробничої діяльності, особливо коли потребується чітка координована робота (водії, оператори та ін.).
Похідні бутирофенону
Бутирофенони — це похідні масляної кислоти, в яких група -ОН замінена фенільним радикалом. Приєднання залишку бутирофенону до азоту піперидинового ядра або споріднених гетероциклів і введення в ядро-положення фенільного ядра бутирофенону атома фтору зумовили отримання цілої низки високоактивних невролептичних засобів (галоперидол, три-флуперидол, дроперидол, меторин тощо). Похідні бутирофенону є активними анти-психотичними засобами із стимулюючим компонентом. Найактивнішими сучасними невролептиками є галоперидол і дроперидол.
Фармакокінетика. Галопери-дол-4-(яаря-хлорфенілМ-[3-(шря-фтор-бензоїл)-пропіл]-піперидинол-4 є основою, добре розчиняється у воді, у зв'язку з чим швидко абсорбується з травного каналу (біодоступність 50-70 %).
Показання. Застосовують при психозах і психоневротичних станах з неспокоєм, страхом, психомоторним збудженням, агресивністю, в тому числі у випадках депресивно-параноїдної і циркулярної шизофренії, гострого алкогольного психозу. В малих дозах застосовують при неврозах, порушеннях сну, шкірному свербінні.
Препарат добре переноситься, не викликає розбитості й пригніченості. У деяких випадках розвивається сонливість, тахікардія, артеріальна гіпотензія, сухість у роті. Екстрапірамідні розлади трапляються рідко.
Через ЗО хв найбільший вміст препарату виявляється в печінці, потім у сечовому міхурі, кишковій стінці, легенях, нирках, головному мозку. Білки плазми крові зв'язують близько 90 % галоперидолу. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 2-6 год після прийому всередину і через 10-60 хв після внутрішньом'язової ін'єкції; залишається досить високою близько трьох діб. Проникність гематоенцефалічного бар'єру для похідних бутирофенону з віком зменшується. Судячи з тривалого збереження високої концентрації в крові, похідні бутирофенону, очевидно, мало змінюються в організмі. Метаболізуються переважно в печінці. Екскреція уповільнена: за 5 діб нирки виділяють тільки 40 % введеної дози. Сліди препарату виявляються у плазмі крові і в сечі через кілька тижнів після прийому одноразової дози. Т1/2 у плазмі крові становить у середньому 21 год і коливається протягом доби: вдень інтенсивність виділення більша, ніж уночі. Після внутрішньом'язового введення дія настає через 30-45 хв і триває 24 год, після перорального — до 72 год.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Психотропна дія галоперидолу виявляється виразним антигалюцинаторним впливом і швидкою редукцією галюцінацій. Дія препарату розвивається настільки швидко й ефективно, що може припинитись психоз. За антипсихотичною дією галоперидол перевищує піперазинові похідні фенотіазину і є своєрідним антипсихотичним засобом резерву, що застосовується у хворих, резистентних до інших невролептиків. Маючи седативний вплив, галоперидол потенціює дію снодійних, особливо анальгетиків.
Молекулярний механізм дії галоперидолу — блокування центральних а-норадренергічних і дофамінергічних рецепторів, а також прискорення розпаду дофаміну і зниження вмісту норадреналіну в мозку. Припускають також, що галоперидол вступає в конкурентні взаємозв'язки з глутаміновою кислотою за дофамінові рецептори.
До інших ефектів галоперидолу належить його протиблювотна (у 50 разів більша, ніж аміназину), гіпотермічна і виражена протисудомна дія. Разом з тим вплив на периферичні вегетативні реакції слабкий. Не має гангліоблокуючих властивостей, не впливає на частоту пульсу, секреторну і моторну функції травного каналу, не викликає ортостатичних реакцій.
Показання. Галоперидол застосовують для припинення збудження, особливо у випадках маніакального стану, гострого марення, алкогольного делірію із зоровими галюцинаціями, шизофренії (галюцинаторно-параноїдна форма), психомоторного збудження, галюцинаторного і параноїд-ного синдромів, ажитованої депресії, олігофренічного, інволюційного, епілептиформного психозу.
Галоперидол застосовують у поєднанні зі снодійними, засобами для наркозу, анальгетиками і протигістамінними засобами для підготовки до операції і в післяопераційний період для зменшення болю, під час шоку, при інфаркті міокарда, сильному блюванні, судомах.
Протипоказання: органічні захворювання ЦНС, порушення ритму серцевої діяльності, недостатність нирок.
Побічна дія. У перші ЗО хв після введення спостерігається підвищення частоти пульсу, іноді нудота, рідко блювання. У третини хворих розвиваються неврологічні розлади у вигляді гострих і па-роксизмальних екстрапірамідних порушень. Соматичні ускладнення трапляються рідко, можливе загострення глаукоми, токсикодермії.
Дроперидол — за фармакологічними властивостями нагадує галоперидол. Широко використовується не тільки у психіатрії, айв анестезіологічній практиці для невролептанельгезії у поєднанні з фентанілом.
Похідні індолу.
До похідних індолу передусім належать препарати раувольфії змієподібної, основним алкалоїдом якої є резерпін, і низка синтетичних аналогів типу карбідину.
Препарати раувольфії мають гіпноседативну, а також виразну гіпотензивну дію, у зв'язку з чим застосовуються для лікування хворих на гіпертензивну хворобу. За механізмом дії резерпін є сим-патолітиком — зменшує резерв норадреналіну в пресинаптичній частині симпатичного волокна, що викликає одночасне зростання тонусу парасимпатичної частини автономної нервової системи.
Сульпірид (еглоніл) — похідна заміщених бензамідів. Поряд з антипсихотичним має антидепресивний ефект, вибірково блокує дофамінові (D2) рецептори, однак при цьому рідко викликає екстра-пірамідні розлади. У зв'язку з цим препарат відносять до групи «нетипових» невролептиків. Має протиблювотну дію, сприяє загоєнню виразок шлунка і дванадцятипалої кишки.
Показання: шизофренія, депресія, мігрень, порушення поведінки у дітей, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки.
Побічна дія: артеріальна гіпотензія, розлади сну, алергічні реакції.
Початок 50-х років XX ст. був відзначений найбільшим відкриттям у психофармакології -впровадженням у медичну практику психотропних лікарських засобів, з якими, за образним висловленням психіатрів, поріг психіатричної клініки переступила тиша і спокій. Першим таким препаратом був хлорпромазин (аміназин), психотропні властивості якого були винайдені анестезіологами. З їх легкої руки це стало початком синтезу нових препаратів та широкого застосування їх не тільки в психіатричній практиці.
Термін «невролептичні засоби», «невролептики» було запропоновано у 1967 p., коли розробляли першу класифікацію психотропних засобів. Проте останнім часом у деяких країнах вважають за потрібне замінити цю назву на анти-психотичні засоби, оскільки саме невролептичний синдром (розлад функції екстрапірамідної системи — явища паркінсонізму) є тяжким побічним, небажаним елементом дії цих засобів. Сьогодні у багатьох лабораторіях світу працюють над створенням антипсихотичиих засобів, які не мали б згаданої побічної дії.
Невролептики — це група лікарських засобів, що переважно пригнічують психічну (вищу) нервову діяльність, емоційний стан і поведінку, але не порушують при цьому свідомості. Однією з основних фармакологічних особливостей невролептиків є їх своєрідна заспокійлива дія — пригнічення реакцій на зовнішні стимули, ослаблення психомоторного збудження і афективного напруження, приглушення відчуття страху, зниження агресивності. Від інших засобів, що пригнічують функцію ЦНС, зокрема транквілізаторів, невролептики суттєво відрізняються наявністю антипсихотичної дії, здатністю припиняти марення, галюцинації, автоматизм та інші психопатологічні синдроми, у зв'язку з чим вони ефективні у хворих з тяжкою психопатологією (шизофренія, маніакально-депресивний психоз тощо).
Незважаючи на значну депримуючу дію, снотворного ефекту в терапевтичних дозах невролептики не мають, проте вони концентрують гальмівні процеси, що сприяє сну або виникненню дрімотного стану. Важливою для невролептиків є їх потенціююча дія на снодійні, протисудомні, засоби для наркозу, анальгетики та інші засоби, що пригнічують функцію центральної нервової системи, а також антагоністична — до психостимуляторів (кофеїн, фенамін та ін.).
Поряд з цим невролептики мають широкий фармакодинамічний спектр впливу на різні органи і системи. Основні ефекти — це артеріальна гіпотензія, гіпотермія, гіподинамія. Артеріальна гіпотензія розвивається за рахунок центральної і периферичної адреноблокуючої дії невролептиків. Гіпотермія є результатом значного пригнічення функції гіпоталамуса та інших розміщених поруч структур мозку, внаслідок чого гальмується продукція гормонів гіпофіза і гормонів залоз II порядку (адреналіну, кортикостероїдів, тироксину), що зумовлює різке зниження процесів обміну, температури тіла. Гіподинамія є результатом центральної (на рівні сітчастого утвору стовбура мозку) адреноблокуючої дії невролептиків.
Знижуючи збудливість рецепторів тригерної зони, невролептики діють як засоби проти гикавки і блювання. Для деяких похідних характерним є пригнічення кашльового центру. Невролептики пригнічують тканинне дихання і окисне фосфорування, внаслідок чого знижується забезпечення тканин макроергічним фосфатом. Результатом є морфофункціональні зміни клітинних мембран, у тому числі мітохондрій.
Багатьом невролептикам властива центральна і периферична адреноблокуюча активність, деяким — холіноблокуюча, протигістамінна і протисеротонінова. В останні роки з'явились відомості, які свідчать, що важливу роль у механізмі дії невролептиків відіграє їх вплив на дофамінергічні процеси. Причому різні невролептики блокують медіаторну функцію дофаміну в певних структурах мозку.
Основними показаннями для призначення невролептиків є тяжка психоневрологічна патологія: психомоторне й емоційне збудження (страх, тривога, напруження, порушення сну), гострі психотичні розлади, що супроводжуються маренням, галюцинаціями, нав'язливі стани, страх, тяжкі невротичні порушення. Невролептики широко застосовуються в анестезіологічній практиці й реаніматології, особливо в екстремальних ситуаціях (інфаркт міокарда, шок тощо), в боротьбі з токсикозом вагітних.
Фармакокінетика більшості невролептиків характеризується повною абсорбцією при різних шляхах введення і проникненням крізь гематоенцефалічний бар'єр. Разом з тим у мозку невролептики накопичуються менше, ніж у паренхіматозних органах. Метаболізуються в печінці, виділяються здебільшого з сечею, частково з калом.
Класифікація. Нейролептики за хімічною будовою поділяються на похідні:
1) фенотіазину (аміназин, стаперазин, трифтазин, тіоридазин та ін.);
2) тіоксантену (хлорпротиксен);
3) бутирофенону (галоперидол, триф-луперидол, дроперидол, меторин);
4) індолу (препарати раувольфії, кар-бідин);
5) бензатидів (сульпірид).
Похідні фенотіазину
До групи похідних фенотіазину належать сполуки, що містять:
1) при атомі азоту фенотіазинового ряду діалкіламіноалкільний ланцюг — аліфатичні похідні (аміназин, пропазин, левомепромазин);
2) у бічному ланцюзі ядро піперазину — похідні піперазину (метеразин, етаперазин, трифтазин, фторфе-назин);
3) у бічному ланцюзі ядро піпериди-ну — похідні піперидину (тіоридазин, периціазин, неулептил).
Усі похідні фенотіазину мають спільну дію, а також свої фармакодинамічні і фар-макокінетичні особливості.
Препарати першої групи мають виразну антипсихотичну дію, що визначається суттєвим гальмівним компонентом: млявість, розумова і фізична загальмованість, апатичність і пасивність (гіпноседативна дія). За силою седативної дії вони перевершують препарати інших груп, проте їхні побічні екстрапірамідні порушення відрізняються загальмованістю і гіпокінезією, дуже близько до акінетичного синдрому (повної нерухомості).
Препарати другої групи також мають значний антипсихотичний вплив, проте він супроводжується активізуючою (стимулюючою) дією, а екстрапірамідні порушення набувають характеру гіпер- або дискінетичних.
Фармакокінетика. Похідні фенотіазину добре розчиняються у воді. При парентеральному або ректальному введенні абсорбуються краще, ніж при введенні всередину. Максимальний рівень у плазмі крові визначається через 2-4 год після введення у м'яз. Близько 90 % речовини зв'язують транспортні білки плазми. Фенотіазини досить швидко покидають кровоносну систему. Т1/2 в середньому становить 15-20 год, хоча можуть бути значні індивідуальні коливання (від 2 до 100 год). У різних органах і тканинах накопичуються нерівномірно (найбільше в легенях, менше — в печінці, ще менше — в нирках, селезінці, надниркових залозах). Крізь гематоенцефалічний бар'єр похідні фенотіазину проникають добре, але їх вміст у тканинах головного мозку відносно невеликий (більше в середньому мозку, таламусі й гіпоталамусі, менше — у корі великих півкуль, ще менше — в їх білій речовині). Похідні фенотіазину, особливо аміназин, підвищують проникність гематоен-цефалічного бар'єру для інших речовин, зокрема для сполук фосфору. Концентрація в крові й цереброспінальній рідині не корелює з їх накопиченням в органах.
Метаболізм похідних фенотіазину відбувається здебільшого в печінці з утворенням трьох визначених груп метаболітів: окиснених (ЗО %), гідроксильованих ) (ЗО %), дезметильованих (20 %). Останні 20 % сполук поки що не ідентифіковані. Фармакологічну активність мають окиснеш й гідроксильовані метаболіти. їх інактивація відбувається шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою або подальшим окисненням з утворенням неактивних сульфоксидів. Швидкість інактивації залежить від індивідуальних особливостей організму, чим, очевидно, можна пояснити велику різницю в концентрації похідних фенотіазину в крові (цереброспінальній рідині) у різних хворих через однаковий проміжок часу після прийому однакових доз. З організму за добу виводиться близько 20 % прийнятої дози; 6 % виводиться з сечею у незміненому вигляді. Сліди метаболітів можна визначити в сечі через 12 місяців після припинення лікування.
Седативний ефект настає через 15 хв після внутрішньом'язового введення, через 2 год — після перорального і ще пізніше — після ректального. Через тиждень часто виникає толерантність відносно седативного і гіпотензивного ефекту. Анти-психотична дія виявляється, як правило, через 1-2 тижні після початку лікування.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Похідні фенотіазину мають широкий спектр дії, що дає змогу використовувати їх як психотропні, протиблювотні, а також як засоби проти гикавки. Вони знижують температуру тіла, тонус скелетних м'язів і артеріальний тиск, потенціюють дію снодійних та інших де-примуючих засобів, мають антиабстинент-ну і протигістамінну дію. Це найактивніші засоби для усунення психомоторного збудження, марення і галюцинацій.
Незважаючи на велику кількість загальних рис у дії похідних фенотіазину, кожний препарат має свої особливості.
Аміназин — 2-хлор-10-(3-диметиламі-нопропіл)-фенотіазину гідрохлорид. Психотропний ефект розвивається через 40 — 50 хв після введения, зумовлюючи уповільнений перебіг психічних процесів, зникнення тривожності, напруження, страху.
Водночас уповільнюється мова, приєднується загальмованість довільних рухів як результат зниження рухової активності. З'являється сонливість, знижується рівень психомоторного збудження. Курсовий прийом аміназину протягом тижня посилює ці явища і призводить до емоційної монотонності, повної байдужості, поганого настрою. Протягом другого тижня симптоматика стабілізується на певному рівні. В окремих випадках тривалого приймання аміназину розвивається апатія і депресія. Може розвитися нейролептичний синдром з явищами паркінсонізму.
Аміназин, адсорбуючись на постсинаптичних мембранах адрено- і дофамінреактивних невронів, взаємодіє з відповідними рецепторами, конформуючи їх окремі елементи і тим самим стабілізуючи мембрани. Електролітний обмін і аеробне окиснення у невроні пригнічуються, що знижує його функціональну активність.
Основним місцем дії аміназину є сітчастий утвір стовбура мозку (ослаблення активізуючої функції, з чим пов'язують реалізацію його психотропного ефекту). Саме цим пояснюється зниження швидкості перебігу психічних процесів, емоційна одноманітність і моторна загальмованість — складові антипсихотичного ефекту аміназину. З антипсихотичним ефектом безпосередньо пов'язано розслаблення посмугованої мускулатури, що зумовлено не тільки зниженням рухової ініціативи, а й пригніченням функцій низхідної активізуючої системи сітчастого утвору стовбура мозку. Цей ефект використовують у клінічній практиці для премедикації в хірургії, в боротьбі з судомами і ригідністю м'язів (під час інсульту та ін.). Загальне зниження активності мозку й окремих його структур створює сприятливі умови для пригнічувального впливу інших лікарських засобів. На фоні аміназину посилюються ефекти снодійних, протисудомних, міорелаксантів, алкоголю, наркотичних анальгетиків та інших депримуючих засобів.
Гіпотермічна дія аміназину пов'язана з пригніченням терморегуляторного центру, що супроводжується збільшенням тепловіддачі. Зниженню температури тіла сприяє і його судинорозширювальний ефект, що реалізується на рівні судинної стінки. З другого боку, аміназин, пригнічуючи психомоторну активність і окисні процеси, зменшує теплопродукцію. Протиблювотний вплив аміназину зумовлений зниженням збудження адренорецепторів тригерної зони блювотного центру у ділянці дна IV шлуночка, тому блювання, пов'язане з подразненням присінкового (вестибулярного) апарату або рецепторів слизових оболонок, аміназин не відвертає. Аміназин має адреноблокуючий вплив і на периферичні адренореактивні системи, наслідком чого є розширення периферичних судин і зниження артеріального тиску, компенсаторна тахікардія. Аміназин має слабкий протигістамінний вплив.
Показання. Аміназин призначають при ендогенних та екзогенних психозах, тяжких формах неврозу, психомоторному збудженні. Препарат швидко зменшує інтенсивність збудження, уповільнює хід психічних процесів, знижує ініціативу, викликає сонливість. У хворих на параноїдну форму шизофренії аміназин забезпечує виразний седативний ефект, а при ка-татонічній формі може знімати кататонічне збудження. Хворим на просту форму шизофренії призначати аміназин недоцільно: посилює апатичний стан.
У клініці внутрішніх хвороб аміназин як седативний засіб показаний хворим на гіпертензивну хворобу, інфаркт міокарда з вираженим збудженням. Поряд з протигістамінними препаратами, анальгетиками застосовується для потенціювання дії наркотичних анальгетиків у складі нейролептичних сумішей при больовому синдромі як протишоковий засіб.
Протипоказання: захворювання печінки й нирок, порушення функції шлунка, декомпенсація серцево-судинної діяльності, виражена артеріальна гіпотензія, органічні ураження головного і спинного мозку, коматозний стан, вагітність.
Побічна дія розвивається залежно від фази дії препарату. Перша фаза триває 10-12 год. Спостерігається різке прискорення пульсу, зниження артеріального тиску дуже близько до ортостатичного колапсу, іноді гарячка, мимовільні рухи м'язів лиця і верхніх кінцівок, дислептичні явища.
Друга фаза — адаптація організму, однак на другому-третьому тижні може розвинутись друга хвиля небажаних явищ: виражені системні ураження і малодиференційовані загальні явища (блукаючі больові відчуття і парестезії, диспепсія, дизурія, тимчасове зниження або підвищення температури тіла, порушення акомодації).
Побічна дія у жінок розвиваються у 2-3 рази частіше, ніж у чоловіків. Переважають зміни крові: лейкопенія, агранулоцитоз, підвищення зсідання крові. Аміназин токсично діє на паренхіму печінки і має алергізуючий вплив на клітини жовчних ходів, що призводить до розвитку алергічної жовтяниці. Другим алергічним проявом дії аміназину є ураження шкіри і слизових оболонок у вигляді еритематозно-папульозного дерматиту, глоситу, набряку Квінке. Рідше розвивається цукровий діабет, нефротичний синдром, еритропенія, диспротеїнемія, атрофія зорового нерва, стійкі екстрапірамідні порушення і парез кишок.
Найтяжчим наслідком тривалого (1,5-2 роки) застосування похідних фенотіазину є психічні порушення у вигляді психофармакологічної енцефалопатії, зниження інтелекту, емоційної нестійкості, спалахів тривожного збудження (певролептичний синдром).
Психотропний спектр дії невролептиків другої групи, що містять у своїй структурі піперазинове кільце (етаперазин, трифтазин та ін.), є дещо іншим. Вони не знімають психомоторного збудження, антипсихотична дія помірна. Мають м'який заспокійливий вплив із психорелак-сацією, покращують самопочуття. Активізуючий компонент психотропного ефекту властивий для всіх похідних піперазину.
Похідні піперидину, третьої групи, зокрема периціазин (неулептил), на відміну від інших похідних фенотіазину викликають не тільки адреноблокуючий, а й виражений загальний холіноблокуючий ефект. З цим пов'язують їх спазмолітичну дію і відсутність каталептогенного впливу. Протиблювотний ефект периціазину в 17 разів активніший, ніж аміназину, гіпотермічний — у 2 рази. Похідні піперидину різко потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС. Власне психотропний ефект виражений порівняно слабко і при неглибокому ураженні, тому вони й застосовуються як «коректори поведінки», особливо ефективно в дитячій психіатрії.
За будовою і фармакологічними властивостями до групи похідних фенотіази-ну близько стоять похідні тіоксантену, зокрема хлорпротиксен (цис-2-хлор-9-(З-диметиламінопропіліден)-тіоксантену гідрохлорид).
Препарат діє седативно і антипсихотично, посилює вплив снодійних і анальгети-чних засобів, має виразну протиблювотну і протисудомну активність. За механізмом дії є помірним адреноблокуючим і активним антихолінергічним засобом. Не діє каталептично, антидепресивний ефект слабкий.
Протипоказання: при отруєнні алкоголем і снодійними, особам, схильним до колапсу, при епілепсії, паркінсонізмі, порушеннях кровотворення, ураженні печінки.
Хлорпротиксен не призначають хворим під час їх виробничої діяльності, особливо коли потребується чітка координована робота (водії, оператори та ін.).
Похідні бутирофенону
Бутирофенони — це похідні масляної кислоти, в яких група -ОН замінена фенільним радикалом. Приєднання залишку бутирофенону до азоту піперидинового ядра або споріднених гетероциклів і введення в ядро-положення фенільного ядра бутирофенону атома фтору зумовили отримання цілої низки високоактивних невролептичних засобів (галоперидол, три-флуперидол, дроперидол, меторин тощо). Похідні бутирофенону є активними анти-психотичними засобами із стимулюючим компонентом. Найактивнішими сучасними невролептиками є галоперидол і дроперидол.
Фармакокінетика. Галопери-дол-4-(яаря-хлорфенілМ-[3-(шря-фтор-бензоїл)-пропіл]-піперидинол-4 є основою, добре розчиняється у воді, у зв'язку з чим швидко абсорбується з травного каналу (біодоступність 50-70 %).
Показання. Застосовують при психозах і психоневротичних станах з неспокоєм, страхом, психомоторним збудженням, агресивністю, в тому числі у випадках депресивно-параноїдної і циркулярної шизофренії, гострого алкогольного психозу. В малих дозах застосовують при неврозах, порушеннях сну, шкірному свербінні.
Препарат добре переноситься, не викликає розбитості й пригніченості. У деяких випадках розвивається сонливість, тахікардія, артеріальна гіпотензія, сухість у роті. Екстрапірамідні розлади трапляються рідко.
Через ЗО хв найбільший вміст препарату виявляється в печінці, потім у сечовому міхурі, кишковій стінці, легенях, нирках, головному мозку. Білки плазми крові зв'язують близько 90 % галоперидолу. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 2-6 год після прийому всередину і через 10-60 хв після внутрішньом'язової ін'єкції; залишається досить високою близько трьох діб. Проникність гематоенцефалічного бар'єру для похідних бутирофенону з віком зменшується. Судячи з тривалого збереження високої концентрації в крові, похідні бутирофенону, очевидно, мало змінюються в організмі. Метаболізуються переважно в печінці. Екскреція уповільнена: за 5 діб нирки виділяють тільки 40 % введеної дози. Сліди препарату виявляються у плазмі крові і в сечі через кілька тижнів після прийому одноразової дози. Т1/2 у плазмі крові становить у середньому 21 год і коливається протягом доби: вдень інтенсивність виділення більша, ніж уночі. Після внутрішньом'язового введення дія настає через 30-45 хв і триває 24 год, після перорального — до 72 год.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Психотропна дія галоперидолу виявляється виразним антигалюцинаторним впливом і швидкою редукцією галюцінацій. Дія препарату розвивається настільки швидко й ефективно, що може припинитись психоз. За антипсихотичною дією галоперидол перевищує піперазинові похідні фенотіазину і є своєрідним антипсихотичним засобом резерву, що застосовується у хворих, резистентних до інших невролептиків. Маючи седативний вплив, галоперидол потенціює дію снодійних, особливо анальгетиків.
Молекулярний механізм дії галоперидолу — блокування центральних а-норадренергічних і дофамінергічних рецепторів, а також прискорення розпаду дофаміну і зниження вмісту норадреналіну в мозку. Припускають також, що галоперидол вступає в конкурентні взаємозв'язки з глутаміновою кислотою за дофамінові рецептори.
До інших ефектів галоперидолу належить його протиблювотна (у 50 разів більша, ніж аміназину), гіпотермічна і виражена протисудомна дія. Разом з тим вплив на периферичні вегетативні реакції слабкий. Не має гангліоблокуючих властивостей, не впливає на частоту пульсу, секреторну і моторну функції травного каналу, не викликає ортостатичних реакцій.
Показання. Галоперидол застосовують для припинення збудження, особливо у випадках маніакального стану, гострого марення, алкогольного делірію із зоровими галюцинаціями, шизофренії (галюцинаторно-параноїдна форма), психомоторного збудження, галюцинаторного і параноїд-ного синдромів, ажитованої депресії, олігофренічного, інволюційного, епілептиформного психозу.
Галоперидол застосовують у поєднанні зі снодійними, засобами для наркозу, анальгетиками і протигістамінними засобами для підготовки до операції і в післяопераційний період для зменшення болю, під час шоку, при інфаркті міокарда, сильному блюванні, судомах.
Протипоказання: органічні захворювання ЦНС, порушення ритму серцевої діяльності, недостатність нирок.
Побічна дія. У перші ЗО хв після введення спостерігається підвищення частоти пульсу, іноді нудота, рідко блювання. У третини хворих розвиваються неврологічні розлади у вигляді гострих і па-роксизмальних екстрапірамідних порушень. Соматичні ускладнення трапляються рідко, можливе загострення глаукоми, токсикодермії.
Дроперидол — за фармакологічними властивостями нагадує галоперидол. Широко використовується не тільки у психіатрії, айв анестезіологічній практиці для невролептанельгезії у поєднанні з фентанілом.
Похідні індолу.
До похідних індолу передусім належать препарати раувольфії змієподібної, основним алкалоїдом якої є резерпін, і низка синтетичних аналогів типу карбідину.
Препарати раувольфії мають гіпноседативну, а також виразну гіпотензивну дію, у зв'язку з чим застосовуються для лікування хворих на гіпертензивну хворобу. За механізмом дії резерпін є сим-патолітиком — зменшує резерв норадреналіну в пресинаптичній частині симпатичного волокна, що викликає одночасне зростання тонусу парасимпатичної частини автономної нервової системи.
Сульпірид (еглоніл) — похідна заміщених бензамідів. Поряд з антипсихотичним має антидепресивний ефект, вибірково блокує дофамінові (D2) рецептори, однак при цьому рідко викликає екстра-пірамідні розлади. У зв'язку з цим препарат відносять до групи «нетипових» невролептиків. Має протиблювотну дію, сприяє загоєнню виразок шлунка і дванадцятипалої кишки.
Показання: шизофренія, депресія, мігрень, порушення поведінки у дітей, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки.
Побічна дія: артеріальна гіпотензія, розлади сну, алергічні реакції.
