Фармакологія
1.3.1.6.2. Транквілізатори.
До групи транквілізаторів (лат. tran-quillo(are) — заспокоювати, полегшувати) належать сполуки різноманітної хімічної природи, об'єднані одним характерним впливом — зняття патологічного відчуття страху, тривоги і напруги. Транквілізатори, як і невролептики мають пригнічу вальний (депримуючий) вплив на ЦНС, проте вони відрізняються за силою і, головне, за характером свого впливу. Транквілізатори не мають виразного антипси-хотичного ефекту, вони сприяють усуненню різноманітних невротичних і неврозо-подібних порушень, зменшуючи психоемоційне забарвлення поведінки людини.
Коли вперше у 1954 р. у США було випущено перший транквілізатор мепробамат (названий на відміну від невролептиків малим транквілізатором), його споживання лише за один рік нараховувало кілька мільярдів таблеток (близько ЗО таблеток на одного мешканця). З'явились повідомлення рекламного характеру, які вказували, ідо нарешті винайдено лікарський засіб проти головної хвороби XX століття — стресу. Водночас було розроблено інструкції, які зобов'язували не застосовувати транквілізаторів водіїв, льотчиків, операторів тощо. Проте перші два роки їх застосування розвіяли цей міф. Разом з тим бум застосування транквілізаторів не зменшувався, і лише в останні роки вироблено чітку стратегію і тактику їх клінічного застосування, а також можливість корекції психіки здорової людини.
Класифікація. За хімічною будовою транквілізатори можна поділити на чотири групи:
1) похідні 1,4-бензодіазепіну: хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум), діазепам (сибазон, реланіум), феназепам, нозепам (тазепам), мезапам (рудотель);
2) карбамінові ефіри пропандіолу: мепробамат (мепротан);
3) похідні дифенілметану (амізил);
4) транквілізатори різних хімічних груп (мебікар, тріоксазин, оксолідин).
У клінічній практиці транквілізатори часто розподіляють на дві групи: типові й атипові. До типових відносять похідні бензодіазепіну, враховуючи найбільшу вивченість механізму їхньої дії, значне поширення і застосування; до атипових — похідні інших хімічних класів.
Похідні бензодіазепіну
Вивчення похідних бензодіазепіну почалося ще в 30-ті роки, проте лише в кінці 50-х і на початку 60-х років вони остаточно увійшли до медичної практики. Похідні бензодіазепіну складають найпоширенішу групу психотропних лікарських засобів. Описано понад 2000 фармакологічно активних похідних бензодіазепіну, з яких понад 100 випускаються у світі у вигляді лікарських засобів. Більшість із них — це похідні 1,4-бензодіазепіну, проте застосовуються і похідні 1,5-бензодіа-зепіну.
Похідні бензодіазепіну широко застосовуються в клінічній практиці через низьку токсичність. Це також є причиною частого зловживання цією групою лікарських засобів, що сьогодні є серйозною проблемою. Основним напрямом дії похідних бензодіазепіну є психічна дезадаптація, коли переважають психопатологічні порушення невротичного рівня. Сприяючи збалансуванню механізмів при порушенні психічної адаптації, транквілізатори чинять універсальний вплив на різноманітні психопатологічні прояви невротичного
характеру. У процесі лікування транквілізаторами відбувається не тільки редукція емоційних компонентів у структурі невротичних і неврозоподібних порушень, а й зменшуються вегетативні дисфункції, неврастенічні порушення, розлади сну та інші прояви, властиві для більшості суміжних форм психічних розладів.
Аналіз відомостей про дію транквілізаторів, наявність широкого індивідуального спектра терапевтичної активності окремих препаратів дає змогу розділити їх клінічні ефекти на дві групи: власне психотропну активність, яка має специфічну спрямованість щодо психопатологічних порушень, та ефекти, які не мають безпосереднього відношення до психотропної дії, проте суттєво доповнюють її, мають насамперед нейровегетотропну спрямованість.
Фармакокінетика. Усі похідні бензодіазепіну добре абсорбуються з травного каналу і вже через 15 хв виявляються в крові. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-3 год. Разом з тим фармакокінетичні параметри різних препаратів суттєво відрізняються.
Хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум) транспортується і виводиться відносно повільно. Перебуває позаклітинно в плазмі крові, де вступає у тривалий зв'язок з білками. У вільному стані в плазмі крові міститься лише 5-10 % уведеної речовини. Добре проникає крізь плацентарний і гематоенцефалічний бар'єр. У цереброспінальній рідині міститься така сама кількість його, як і в крові, а під час курсового лікування препарат має схильність до накопичення. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3 год й утримується наступні 3 год. Т1/2 — 40-50 год. При пероральному введенні сибазону (діазепаму) абсорбується близько 75 % його дози, максимальна концентрація у плазмі крові настає через 1-1,5 год; при ректальному введенні абсорбується гірше. Проте в дитячому віці при ректальному введенні абсорбція відбувається швидко, максимальна концентрація досягається протягом 10-30 хв. 98 % препарату зв'язується білками плазми крові, а Т1/2 становить 25-50 год (табл. 13).
Період напіввиведення похідних бензодіазепіну залежить від віку. Якщо Т, /2 у новонароджених становить 31 год, грудних дітей — 8-14, дорослих — 24—72, то в осіб літнього віку досягає 100 год. На Т|/2 відбивається функціональний стан організму, супутні захворювання. У випадках гострого гепатиту Т1/2 у дорослих подовжується до 2-4 діб, цирозу печінки -подвоюється. При отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний.
Похідні бензодіазепіну утворюють в організмі оборотні сполуки з білками крові, швидко проникають у тканини і відносно легко — через гематоенцефалічний бар'єр. Особливо високі концентрації виявляються в корі великого мозку, мозочка, в середньому і спинному мозку. Мають високу спорідненість з жировою тканиною, в якій накопичуються і з неї надходять у кров.
Похідні бензодіазепіну перетворюються переважно в печінці за допомогою ферментів мембран ендоплазматичної сітки гепатоцитів шляхом N-деметилювання і гідроксилювання бензодіазепінової структури в положеннях 3 і 9. У результаті утворюються три основні метаболіти — диз-метилдіазепам, 3-оксидіазепам і оксазепам. Останній, очевидно, є діючою речовиною усіх похідних бензодіазепіну і широко використовується як самостійний засіб. Усі названі метаболіти розчинні у воді. Можливі й інші шляхи інактивації: розрив діа-зепінового кільця з утворенням бензофенонів; кон'югація з глюкуроновою або сірчаною кислотою.
Похідні бензодіазепіну виділяються насамперед із сечею (понад 60 %), з калом (20 %), до складу якого вони потрапляють з жовчю. У сечі переважають кон'югати. Незначна кількість їх виводиться з організму в незміненому вигляді.
Фармакодинаміка. Похідні бензодіазепіну впливають на різні структури ЦНС, проте їхня дія суттєво відрізняється від дії інших невротропних засобів, оскільки реалізується переважно через структури лімбічної системи, що регулюють емоційні реакції організму. Протиемоційна дія похідних бензодіазепіну особливо тісно пов'язана з морським коником. Ін'єкція діа-зепаму в цю структуру викликає у піддослідних тварин анксіолітичний ефект. Транквілізатори підвищують поріг збудливості оливоподібних ядер і морського коника на подразнення, пригнічують розряди, які йдуть від структур лімбічної системи, пригнічують неврони гіпоталамуса, що гальмують підвищення артеріального тиску.
Основним впливом похідних бензодіазепіну на поведінку тварин є зменшення напруження, страху й агресії, що, можливо, пов язано з пригніченням активності системи «покарання». Головним типом невронів цієї системи є серотонінергічні, з ефектом яких частково пояснюють анксіолітич-ну дію. Залежно від дози похідні бензодіазепіну мають заспокоювально-снодійну або слабку антидепресивну дію. У великих дозах вони виявляють антипсихотичну дію. Похідні тріазолбензодіазепіну мають антидепресивну активність. Підвищуючи поріг судомної збудливості, вони діють протисудомно. Майже всі похідні бензодіазепіну викликають міорелаксацію за рахунок центральної, а не периферичної дії.
Суттєву роль у дії психотропних засобів відіграють медіатори. Похідні бензодіазепіну незначною мірою впливають на рівень ацетилхоліну, серотоніну і норадреналіну в нормальних умовах, тоді як при патологічних процесах такий вплив підвищується. Похідні бензодіазепіну знижують обмін норадреналіну, серотоніну і зовсім не впливають на допамінергічні неврони. Депримуюча дія препаратів усувається пікротоксином, який блокує рецептори ГАМК, що доводить участь ГАМК у гальмівній дії їх на головний мозок. ГАМК (утворюється з глютамінової кислоти) є загальним гальмівним медіатором у центральній нервовій системі. Зниження її рівня в мозку або блокада рецепторів призводить до психомоторного збудження, розладу мозкової діяльності, зниження судомного порога. Більшість досліджень підтверджує, що основним механізмом дії похідних бензодіазепіну є посилення пригнічувальної дії ГАМК.
Похідні бензодіазепіну не змінюють синтез і виділення ГАМК, безпосередньо не збуджують ГАМК-рецепторів, а тому не є агоністами ГАМК. Разом з тим доведено, що вони збільшують чутливість специфічних рецепторів до ГАМК. В основі механізму дії похідних бензодіазепіну на рецептори ГАМК, можливо, лежить витіснення специфічного білка, що зв'язаний з цим рецептором і модулює його чутливість.
Суттєвий крок уперед у розумінні дії похідних бензодіазепіну було зроблено у зв'язку з відкриттям у ЦНС тварин і людини селективних місць зв'язування похідних бензодіазепіну, які за аналогією зв'язування морфіну були названі бензо-діазепіповими рецепторами (БДР). За допомогою радіолігандних методів визначено їх наявність у корі великого мозку, структурах лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса, а також встановлено щільність їх розташування.
Відкриття бензодіазепінових рецепторів є доказом високої спорідненості похідних бензодіазепіну з клітинними мембранами невронів і припускає наявність ендогенних лігандів — невростимуляторів, що діють на ці рецептори. З бензодіазепіновими рецепторами пов'язуються енкефаліни й ендорфіни, проте специфічних лігандів не виявлено, незважаючи на те що цю роль відводять близько 20 сполукам. Певну ясність у це питання вносить загальновизнаний факт функціонального і морфологічного зв'язку бензодіазепінових і ГАМК-рецепторів. Вони якоюсь мірою пояснюють ГАМК-ергічний механізм дії похідних бензодіазепіну. Про взаємозв'язок рецепторів обох типів свідчить той факт, що похідні бензодіазепіну посилюють спорідненість ГАМК до специфічних місць зв'язування, а агоністи цих рецепторів у свою чергу посилюють до них спорідненість похідних бензодіазепіну. Ці дані підтверджують і те, що структурний аналог ГАМК — мусцимол, амінооцтова кислота (гальмує катаболізм ГАМК) значно посилюють зв'язування в корі мозку пацюків радіоактивного діазепаму.
Дослідженнями останніх років виявлено, що бензодіазепіновий рецептор може бути частиною великого комплексу, яким є ГАМК-ергічний рецептор. До його складу входить низка структур, таких, як «розпізнавальна», «виконавча», хлорний йонофор, що регулює проникність йонів хлору, білок — ГАМК-модулін, що має велику спорідненість до похідних бензодіазепіну тощо. Саме ГАМК-модулін вважається багатьма дослідниками справжнім рецептором для похідних бензодіазепіну. Отже, зв'язування з цим білком зумовлює зростання рецепторної чутливості щодо ГАМК, тобто підвищення ЇЇ фіксації і, як наслідок, посилення її фізіологічних ефектів.
Проте є і суперечні факти, які свідчать про зв'язок БДР у мозку з місцями зв'язування кальцію, тобто кальцієвими каналами.
Разом з тим взаємозв'язок ГАМК-рецепторів і БДР не пояснює повною мірою дії транквілізаторів, що допускає існування й інших механізмів їхньої дії.
Показання. Основними показаннями для призначення похідних бензодіазепіну є так звані пограничні стани: невроз, неврастенія, істерія тощо. У хворих на невроз уже на 2-3-й день лікування значно зменшується тривожність, дратівливість, напруга, неспокій, страх, розлад сну. Причому, чим більше виражені тривожність і страх, тим скоріше і повніше виявляється лікувальний ефект (антифобічна дія). При неврозах, нав'язливих станах передусім зникають сковуючі страхи, хворі переборюють ] нав'язливість. При істерії знижується патологічна афективність, підвищується стій- І кість настрою. Одночасно зникає або зменшується серцебиття, аритмія, задишка й інші вісцероневротичні симптоми. При реактивній депресії зменшується зосередженість хворих на спогадах. Пригніченість часто І змінюється суб'єктивно приємним станом і безтурботності. При невротичних станах застосовують усі похідні бензодіазепіну, але найефективнішим є феназепам. Хлордіазепоксид призначають з 0,005-0,01 г, поступово збільшуючи дозу до 0,03-0,05 г на і добу.
Міорелаксантні і транквілізуючі властивості препаратів дають змогу успішно використовувати їх для лікування при атетозах, гіперкінезах, тиках і спастичних явищах, хореї. Певний ефект зареєстровано і при хворобі Паркінсона, хоча транквілізатори поступаються за ефективністю дії циклодолу, норакіну тощо.
Найширше транквілізатори застосовують у терапевтичній клініці при неврозах соматичної природи. У хворих на серцево-судинні неврози редукується або зникає біль у ділянці серця, порушення ритму, парестезії, стабілізується артеріальний тиск, нормалізується сон, зменшуються загальні астено-невротичні прояви. Терапевтичний ефект, як правило, збільшується протягом першого тижня. У таких випадках переходять до середніх або помірних доз. У хворих з хронічною вінцевою недостатністю з вираженим ангіоневротич-ним компонентом стають рідшими напади стенокардії, зникає пароксизмальна тахікардія, екстрасистолія.
Транквілізатори можна призначати хворим на бронхіальну астму, хоча в цьому випадку їх лікувальна роль є другорядною. Маючи виразну стреспротекторну дію, транквілізатори з успіхом застосовуються при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, ерозивному гастриті. При дискінезіях травного каналу застосування транквілізаторів менш ефективне. Проте слід пам'ятати, що в разі значного зниження тонусу кишок, наявності атонічного запору похідні бензодіазепіну можуть поглибити ці порушення. Як допоміжні засоби транквілізатори можна призначати при екземі та інших шкірних захворюваннях, які супроводжуються свербінням.
Похідні бензодіазепіну широко застосовують в анестезіології й реаніматології, у хірургічній практиці в період підготовки до операції і в післяопераційний період. Вони входять до складу деяких літичних сумішей. В акушерстві й гінекології використовується не тільки транквілізуючий ефект (зменшення страху, тривожності, напруження), а й здатність прискорювати розкриття шийки матки під час пологів або абортів. Вони сприяють зняттю тяжких переживань під час клімаксу, особливо ускладненого, зменшують дратівливість, внутрішнє напруження, вегетодистонічні розлади, порушення сну. Похідні бензодіазепіну показані в стоматологічній практиці.
Протипоказання: гострі захворювання печінки, нирок, розлади дихання центрального походження, розлади свідомості (кома), міастенія, тяжкі розлади кровообігу зі значним зниженням артеріального тиску, глаукома, виражені форми гіпертрофії передміхурової залози. Похідні бензодіазепіну протипоказані особам, що виконують роботу, яка потребує швидких і точних психічних і фізичних реакцій; у перші 3 місяці вагітності і в період годування груддю; хворим з невротичними розладами депресивного характеру.
Побічна дія: сонливість, легке запаморочення, підвищена втома, погіршення зосередженості, пам'яті, інтелектуальних функцій; з'являється непевна хода, уповільнюється нервово-м'язова реакція, іноді спостерігається атаксія.
Незважаючи на депримуючий характер дії похідних бензодіазепіну, можливі парадоксальні реакції: руховий неспокій, посмикування м'язів, порушення сну, підвищення збудливості, агресивності. Ці симптоми спостерігаються у 1 % хворих і пов'язані, очевидно, з різким пригніченням обміну серотоніну, що відіграє роль гальмівного медіатора.
Похідні бензодіазепіну можуть викликати зниження пізнавальних і психомоторних процесів з порушенням орієнтації і просторової оцінки, подовженням часу реакції. Ці небажані прояви слід особливо враховувати водіям, операторам та особам інших професій, які виконують складну координовану роботу. Іноді можуть виникати алергічні реакції, свербіння шкіри, запор. Можлива лейкопенія, аграну-льоцитоз.
Похідні бензодіазепіну, які призначають вагітним жінкам, можуть токсично впливати на плід, що пов'язано з їх повільним обміном у нього. У новонароджених такий вплив виявляється зниженням артеріального тиску, гіпотермією, порушенням смоктального рефлексу. Похідні бензоді-азепіну проникають у молоко матері, і таким чином зберігається небезпека подальшого надходження їх до організму дитини. При тривалому застосуванні можливе порушення менструального циклу, зниження статевого потягу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Антагоністами похідних бензо-діазепіну є інгібітори МАО, стрихнін, а речовини, які пригнічують ЦНС (алкоголь, снодійні, невролептики, протисудомні, ненаркотичні анальгетики), навпаки, різко підсилюють їх дію. Через слабкий анти-холінергічний ефект можуть потенціювати побічну дію трициклічних антидепресантів, протигістамінних і спазмолітичних засобів. Серйозними є наслідки взаємодії похідних бензодіазепіну з міорелаксантами, що слід враховувати під час хірургічного втручання.
Карбамінові ефіри пропандіолу.
Представником цієї групи транквілізаторів є ліепроетшн (мепробамат — дикарбамат 2-метил-2-пропілпропандіолу-1, 3).
Фармакокінетика. Препарат добре абсорбується у травному каналі. Фармакологічні ефекти виникають уже через 20 хв після прийому, максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 1,5-2 год і зберігається протягом 5-6 год. У плазмі перебуває переважно у вільному стані. Добре проникає крізь гістогематичні бар'єри. При одноразовому прийомі розподіляється в організмі більш-менш рівномірно, проте в разі тривалого застосування накопичується головним чином у міокарді і м'язах верхніх кінцівок. Метаболізується в печінці шляхом утворення неактивного гідроксильованого продукту. Інактивується швидко, викликаючи індукцію мікросомних ферментів печінки. Мепротан і його гідроксильований продукт виділяються головним чином з сечею.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Знижує інтенсивність афективного напругуження не тільки при неврозах і неврозоподібних станах, а й у здорових осіб, що потрапили в конфліктну ситуацію. Можна використовувати як транквілізатор-адаптоген: відновлюється емоційна рівновага, настає психічне заспокоєння, знижується гострота реакції на подразнення.
Є засобом вибору для лікування при невротичних і неврозоподібних станах з підвищеним емоційним напруженням і тривожністю. Зменшує дратівливість, частоту і ступінь афективних спалахів, нормалізує процес засинання. Значно зменшує ступінь вегетативних порушень, що супроводжують невротичний афект (підвищення артеріального тиску, вінцевий спазм, пітливість тощо). Застосовується при неврозах.
Мепротан не бере участі в обміні моно-амінів мозку і не впливає на функції сітчастого утвору. Умовнорефлекторну діяльність пригнічує в дозах, які в багато разів перевищують терапевтичні. Знижує біоелектричну активність невронів лімбічної системи. Саме це й лежить, очевидно, в основі психотропного впливу препарату.
Показання. Призначають при невротичних і неврозоподібних станах, у тому числі при неврозах окремих органів. Лікувальний ефект розвивається швидко, вже в перші дні прийому, середня добова доза — 1,5-2 г.
Побічна дія: диспепсичні явища, висип на шкірі; у разі тривалого лікування — млявість, слабкість, порушення координації рухів, ейфорія.
Похідні дифенілметану
Одним із препаратів цієї групи є амізил. За хімічною будовою і фармакологічними властивостями амізил близький до складних ефірів дифенілоцтової кислоти (типу спазмолітину). Фармакологічна активність різноманітна: холіноблокуюча, антисеротонінова, протигістамінна, місцево-анестезуюча, спазмолітична. Найбільш вираженим є його холіноблокуючий ефект - блокує центральні й периферичні холіно-рецептори. У зв'язку з виразним блокуючим впливом на центральні (переважно м-) холінореактивні системи, амізил віднесено також до групи центральних холіноблокуючих (антихолінергічних) засобів. Його заспокійливу дію можна пояснити антагонізмом з антихолінестеразними і холіноміметичними засобами. Амізил пригнічує кашльовий центр, моторну і секреторну функції органів, до складу яких входить гладка мускулатура.
У зв'язку з слабкою транквілізуючою дією і наявністю потужніших засобів амізил має обмежене застосування при неврозах і неврозоподібних станах. Разом з тим він широко застосовується у психіатричній практиці в поєднанні з барбітуратами, невро-лептиками та іншими транквілізаторами.
Побічна дія: сухість у роті, розширення зіниць, прискорення пульсу (див. «Атропін», с 88).
Протипоказання: глаукома, водіям, операторам та ін.
Транквілізатори інших хімічних груп
До цієї групи входять різні за хімічною будовою сполуки, транквілізуючий ефект яких відрізняється за силою від типових транквілізаторів. Вони не мають такої виразної депримуючої дії, не викликають міорелаксації, не порушують координації рухів, а отже, не погіршують працездатності. Внаслідок цього їх називають «денними» транквілізаторами і їх ширше можна застосовувати в робочий час.
До таких транквілізаторів належить мебікар. Має слабку транквілізуючу здатність, не будучи при цьому міорелаксантом і не порушуючи координації рухів, проте посилює ефект снодійних і нормалізує сон. Показаний при неврозах і неврозоподібних станах, зумовлених як надмірною емоційною збудливістю, тривогою і дратівливістю, так і соматичними (особливо судинними та інволюційними) розладами.
До групи «денних» транквілізаторів належить також похідна 1,4-бензодіазепіну мезапам (рудотель), що має седативну, анксіолітичну, міорелаксуючу і проти-судомну дію.
Близькими до мебікару є тріоксазин і оксилідин. Помірна транквілізуюча дія тріоксазину іноді поєднується з активізацією і підвищенням настрою без сонливості і загальмованості. Препарат не має міорелаксантної дії і майже не погіршує працездатності. Він добре переноситься і застосовується як в амбулаторних, так і стаціонарних умовах при невротичних розладах гіпостенічного характеру.
Оксилідин поряд із заспокійливим має виразний гіпотензивний ефект, тому препарат показаний при тривожно-депресивних станах, пов'язаних із розладами мозкового кровообігу (гіпертензивна хвороба, атеросклероз судин мозку, вегетосудинна дистонія) тощо.
Коли вперше у 1954 р. у США було випущено перший транквілізатор мепробамат (названий на відміну від невролептиків малим транквілізатором), його споживання лише за один рік нараховувало кілька мільярдів таблеток (близько ЗО таблеток на одного мешканця). З'явились повідомлення рекламного характеру, які вказували, ідо нарешті винайдено лікарський засіб проти головної хвороби XX століття — стресу. Водночас було розроблено інструкції, які зобов'язували не застосовувати транквілізаторів водіїв, льотчиків, операторів тощо. Проте перші два роки їх застосування розвіяли цей міф. Разом з тим бум застосування транквілізаторів не зменшувався, і лише в останні роки вироблено чітку стратегію і тактику їх клінічного застосування, а також можливість корекції психіки здорової людини.
Класифікація. За хімічною будовою транквілізатори можна поділити на чотири групи:
1) похідні 1,4-бензодіазепіну: хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум), діазепам (сибазон, реланіум), феназепам, нозепам (тазепам), мезапам (рудотель);
2) карбамінові ефіри пропандіолу: мепробамат (мепротан);
3) похідні дифенілметану (амізил);
4) транквілізатори різних хімічних груп (мебікар, тріоксазин, оксолідин).
У клінічній практиці транквілізатори часто розподіляють на дві групи: типові й атипові. До типових відносять похідні бензодіазепіну, враховуючи найбільшу вивченість механізму їхньої дії, значне поширення і застосування; до атипових — похідні інших хімічних класів.
Похідні бензодіазепіну
Вивчення похідних бензодіазепіну почалося ще в 30-ті роки, проте лише в кінці 50-х і на початку 60-х років вони остаточно увійшли до медичної практики. Похідні бензодіазепіну складають найпоширенішу групу психотропних лікарських засобів. Описано понад 2000 фармакологічно активних похідних бензодіазепіну, з яких понад 100 випускаються у світі у вигляді лікарських засобів. Більшість із них — це похідні 1,4-бензодіазепіну, проте застосовуються і похідні 1,5-бензодіа-зепіну.
характеру. У процесі лікування транквілізаторами відбувається не тільки редукція емоційних компонентів у структурі невротичних і неврозоподібних порушень, а й зменшуються вегетативні дисфункції, неврастенічні порушення, розлади сну та інші прояви, властиві для більшості суміжних форм психічних розладів.
Аналіз відомостей про дію транквілізаторів, наявність широкого індивідуального спектра терапевтичної активності окремих препаратів дає змогу розділити їх клінічні ефекти на дві групи: власне психотропну активність, яка має специфічну спрямованість щодо психопатологічних порушень, та ефекти, які не мають безпосереднього відношення до психотропної дії, проте суттєво доповнюють її, мають насамперед нейровегетотропну спрямованість.
Фармакокінетика. Усі похідні бензодіазепіну добре абсорбуються з травного каналу і вже через 15 хв виявляються в крові. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-3 год. Разом з тим фармакокінетичні параметри різних препаратів суттєво відрізняються.
Хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум) транспортується і виводиться відносно повільно. Перебуває позаклітинно в плазмі крові, де вступає у тривалий зв'язок з білками. У вільному стані в плазмі крові міститься лише 5-10 % уведеної речовини. Добре проникає крізь плацентарний і гематоенцефалічний бар'єр. У цереброспінальній рідині міститься така сама кількість його, як і в крові, а під час курсового лікування препарат має схильність до накопичення. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3 год й утримується наступні 3 год. Т1/2 — 40-50 год. При пероральному введенні сибазону (діазепаму) абсорбується близько 75 % його дози, максимальна концентрація у плазмі крові настає через 1-1,5 год; при ректальному введенні абсорбується гірше. Проте в дитячому віці при ректальному введенні абсорбція відбувається швидко, максимальна концентрація досягається протягом 10-30 хв. 98 % препарату зв'язується білками плазми крові, а Т1/2 становить 25-50 год (табл. 13).
Період напіввиведення похідних бензодіазепіну залежить від віку. Якщо Т, /2 у новонароджених становить 31 год, грудних дітей — 8-14, дорослих — 24—72, то в осіб літнього віку досягає 100 год. На Т|/2 відбивається функціональний стан організму, супутні захворювання. У випадках гострого гепатиту Т1/2 у дорослих подовжується до 2-4 діб, цирозу печінки -подвоюється. При отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний.
Похідні бензодіазепіну утворюють в організмі оборотні сполуки з білками крові, швидко проникають у тканини і відносно легко — через гематоенцефалічний бар'єр. Особливо високі концентрації виявляються в корі великого мозку, мозочка, в середньому і спинному мозку. Мають високу спорідненість з жировою тканиною, в якій накопичуються і з неї надходять у кров.
Похідні бензодіазепіну перетворюються переважно в печінці за допомогою ферментів мембран ендоплазматичної сітки гепатоцитів шляхом N-деметилювання і гідроксилювання бензодіазепінової структури в положеннях 3 і 9. У результаті утворюються три основні метаболіти — диз-метилдіазепам, 3-оксидіазепам і оксазепам. Останній, очевидно, є діючою речовиною усіх похідних бензодіазепіну і широко використовується як самостійний засіб. Усі названі метаболіти розчинні у воді. Можливі й інші шляхи інактивації: розрив діа-зепінового кільця з утворенням бензофенонів; кон'югація з глюкуроновою або сірчаною кислотою.
Похідні бензодіазепіну виділяються насамперед із сечею (понад 60 %), з калом (20 %), до складу якого вони потрапляють з жовчю. У сечі переважають кон'югати. Незначна кількість їх виводиться з організму в незміненому вигляді.
Фармакодинаміка. Похідні бензодіазепіну впливають на різні структури ЦНС, проте їхня дія суттєво відрізняється від дії інших невротропних засобів, оскільки реалізується переважно через структури лімбічної системи, що регулюють емоційні реакції організму. Протиемоційна дія похідних бензодіазепіну особливо тісно пов'язана з морським коником. Ін'єкція діа-зепаму в цю структуру викликає у піддослідних тварин анксіолітичний ефект. Транквілізатори підвищують поріг збудливості оливоподібних ядер і морського коника на подразнення, пригнічують розряди, які йдуть від структур лімбічної системи, пригнічують неврони гіпоталамуса, що гальмують підвищення артеріального тиску.
Основним впливом похідних бензодіазепіну на поведінку тварин є зменшення напруження, страху й агресії, що, можливо, пов язано з пригніченням активності системи «покарання». Головним типом невронів цієї системи є серотонінергічні, з ефектом яких частково пояснюють анксіолітич-ну дію. Залежно від дози похідні бензодіазепіну мають заспокоювально-снодійну або слабку антидепресивну дію. У великих дозах вони виявляють антипсихотичну дію. Похідні тріазолбензодіазепіну мають антидепресивну активність. Підвищуючи поріг судомної збудливості, вони діють протисудомно. Майже всі похідні бензодіазепіну викликають міорелаксацію за рахунок центральної, а не периферичної дії.
Суттєву роль у дії психотропних засобів відіграють медіатори. Похідні бензодіазепіну незначною мірою впливають на рівень ацетилхоліну, серотоніну і норадреналіну в нормальних умовах, тоді як при патологічних процесах такий вплив підвищується. Похідні бензодіазепіну знижують обмін норадреналіну, серотоніну і зовсім не впливають на допамінергічні неврони. Депримуюча дія препаратів усувається пікротоксином, який блокує рецептори ГАМК, що доводить участь ГАМК у гальмівній дії їх на головний мозок. ГАМК (утворюється з глютамінової кислоти) є загальним гальмівним медіатором у центральній нервовій системі. Зниження її рівня в мозку або блокада рецепторів призводить до психомоторного збудження, розладу мозкової діяльності, зниження судомного порога. Більшість досліджень підтверджує, що основним механізмом дії похідних бензодіазепіну є посилення пригнічувальної дії ГАМК.
Похідні бензодіазепіну не змінюють синтез і виділення ГАМК, безпосередньо не збуджують ГАМК-рецепторів, а тому не є агоністами ГАМК. Разом з тим доведено, що вони збільшують чутливість специфічних рецепторів до ГАМК. В основі механізму дії похідних бензодіазепіну на рецептори ГАМК, можливо, лежить витіснення специфічного білка, що зв'язаний з цим рецептором і модулює його чутливість.
Суттєвий крок уперед у розумінні дії похідних бензодіазепіну було зроблено у зв'язку з відкриттям у ЦНС тварин і людини селективних місць зв'язування похідних бензодіазепіну, які за аналогією зв'язування морфіну були названі бензо-діазепіповими рецепторами (БДР). За допомогою радіолігандних методів визначено їх наявність у корі великого мозку, структурах лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса, а також встановлено щільність їх розташування.
Відкриття бензодіазепінових рецепторів є доказом високої спорідненості похідних бензодіазепіну з клітинними мембранами невронів і припускає наявність ендогенних лігандів — невростимуляторів, що діють на ці рецептори. З бензодіазепіновими рецепторами пов'язуються енкефаліни й ендорфіни, проте специфічних лігандів не виявлено, незважаючи на те що цю роль відводять близько 20 сполукам. Певну ясність у це питання вносить загальновизнаний факт функціонального і морфологічного зв'язку бензодіазепінових і ГАМК-рецепторів. Вони якоюсь мірою пояснюють ГАМК-ергічний механізм дії похідних бензодіазепіну. Про взаємозв'язок рецепторів обох типів свідчить той факт, що похідні бензодіазепіну посилюють спорідненість ГАМК до специфічних місць зв'язування, а агоністи цих рецепторів у свою чергу посилюють до них спорідненість похідних бензодіазепіну. Ці дані підтверджують і те, що структурний аналог ГАМК — мусцимол, амінооцтова кислота (гальмує катаболізм ГАМК) значно посилюють зв'язування в корі мозку пацюків радіоактивного діазепаму.
Проте є і суперечні факти, які свідчать про зв'язок БДР у мозку з місцями зв'язування кальцію, тобто кальцієвими каналами.
Разом з тим взаємозв'язок ГАМК-рецепторів і БДР не пояснює повною мірою дії транквілізаторів, що допускає існування й інших механізмів їхньої дії.
Показання. Основними показаннями для призначення похідних бензодіазепіну є так звані пограничні стани: невроз, неврастенія, істерія тощо. У хворих на невроз уже на 2-3-й день лікування значно зменшується тривожність, дратівливість, напруга, неспокій, страх, розлад сну. Причому, чим більше виражені тривожність і страх, тим скоріше і повніше виявляється лікувальний ефект (антифобічна дія). При неврозах, нав'язливих станах передусім зникають сковуючі страхи, хворі переборюють ] нав'язливість. При істерії знижується патологічна афективність, підвищується стій- І кість настрою. Одночасно зникає або зменшується серцебиття, аритмія, задишка й інші вісцероневротичні симптоми. При реактивній депресії зменшується зосередженість хворих на спогадах. Пригніченість часто І змінюється суб'єктивно приємним станом і безтурботності. При невротичних станах застосовують усі похідні бензодіазепіну, але найефективнішим є феназепам. Хлордіазепоксид призначають з 0,005-0,01 г, поступово збільшуючи дозу до 0,03-0,05 г на і добу.
Міорелаксантні і транквілізуючі властивості препаратів дають змогу успішно використовувати їх для лікування при атетозах, гіперкінезах, тиках і спастичних явищах, хореї. Певний ефект зареєстровано і при хворобі Паркінсона, хоча транквілізатори поступаються за ефективністю дії циклодолу, норакіну тощо.
Найширше транквілізатори застосовують у терапевтичній клініці при неврозах соматичної природи. У хворих на серцево-судинні неврози редукується або зникає біль у ділянці серця, порушення ритму, парестезії, стабілізується артеріальний тиск, нормалізується сон, зменшуються загальні астено-невротичні прояви. Терапевтичний ефект, як правило, збільшується протягом першого тижня. У таких випадках переходять до середніх або помірних доз. У хворих з хронічною вінцевою недостатністю з вираженим ангіоневротич-ним компонентом стають рідшими напади стенокардії, зникає пароксизмальна тахікардія, екстрасистолія.
Транквілізатори можна призначати хворим на бронхіальну астму, хоча в цьому випадку їх лікувальна роль є другорядною. Маючи виразну стреспротекторну дію, транквілізатори з успіхом застосовуються при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, ерозивному гастриті. При дискінезіях травного каналу застосування транквілізаторів менш ефективне. Проте слід пам'ятати, що в разі значного зниження тонусу кишок, наявності атонічного запору похідні бензодіазепіну можуть поглибити ці порушення. Як допоміжні засоби транквілізатори можна призначати при екземі та інших шкірних захворюваннях, які супроводжуються свербінням.
Похідні бензодіазепіну широко застосовують в анестезіології й реаніматології, у хірургічній практиці в період підготовки до операції і в післяопераційний період. Вони входять до складу деяких літичних сумішей. В акушерстві й гінекології використовується не тільки транквілізуючий ефект (зменшення страху, тривожності, напруження), а й здатність прискорювати розкриття шийки матки під час пологів або абортів. Вони сприяють зняттю тяжких переживань під час клімаксу, особливо ускладненого, зменшують дратівливість, внутрішнє напруження, вегетодистонічні розлади, порушення сну. Похідні бензодіазепіну показані в стоматологічній практиці.
Протипоказання: гострі захворювання печінки, нирок, розлади дихання центрального походження, розлади свідомості (кома), міастенія, тяжкі розлади кровообігу зі значним зниженням артеріального тиску, глаукома, виражені форми гіпертрофії передміхурової залози. Похідні бензодіазепіну протипоказані особам, що виконують роботу, яка потребує швидких і точних психічних і фізичних реакцій; у перші 3 місяці вагітності і в період годування груддю; хворим з невротичними розладами депресивного характеру.
Побічна дія: сонливість, легке запаморочення, підвищена втома, погіршення зосередженості, пам'яті, інтелектуальних функцій; з'являється непевна хода, уповільнюється нервово-м'язова реакція, іноді спостерігається атаксія.
Незважаючи на депримуючий характер дії похідних бензодіазепіну, можливі парадоксальні реакції: руховий неспокій, посмикування м'язів, порушення сну, підвищення збудливості, агресивності. Ці симптоми спостерігаються у 1 % хворих і пов'язані, очевидно, з різким пригніченням обміну серотоніну, що відіграє роль гальмівного медіатора.
Похідні бензодіазепіну можуть викликати зниження пізнавальних і психомоторних процесів з порушенням орієнтації і просторової оцінки, подовженням часу реакції. Ці небажані прояви слід особливо враховувати водіям, операторам та особам інших професій, які виконують складну координовану роботу. Іноді можуть виникати алергічні реакції, свербіння шкіри, запор. Можлива лейкопенія, аграну-льоцитоз.
Похідні бензодіазепіну, які призначають вагітним жінкам, можуть токсично впливати на плід, що пов'язано з їх повільним обміном у нього. У новонароджених такий вплив виявляється зниженням артеріального тиску, гіпотермією, порушенням смоктального рефлексу. Похідні бензоді-азепіну проникають у молоко матері, і таким чином зберігається небезпека подальшого надходження їх до організму дитини. При тривалому застосуванні можливе порушення менструального циклу, зниження статевого потягу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Антагоністами похідних бензо-діазепіну є інгібітори МАО, стрихнін, а речовини, які пригнічують ЦНС (алкоголь, снодійні, невролептики, протисудомні, ненаркотичні анальгетики), навпаки, різко підсилюють їх дію. Через слабкий анти-холінергічний ефект можуть потенціювати побічну дію трициклічних антидепресантів, протигістамінних і спазмолітичних засобів. Серйозними є наслідки взаємодії похідних бензодіазепіну з міорелаксантами, що слід враховувати під час хірургічного втручання.
Карбамінові ефіри пропандіолу.
Представником цієї групи транквілізаторів є ліепроетшн (мепробамат — дикарбамат 2-метил-2-пропілпропандіолу-1, 3).
Фармакокінетика. Препарат добре абсорбується у травному каналі. Фармакологічні ефекти виникають уже через 20 хв після прийому, максимальна концентрація у плазмі крові визначається через 1,5-2 год і зберігається протягом 5-6 год. У плазмі перебуває переважно у вільному стані. Добре проникає крізь гістогематичні бар'єри. При одноразовому прийомі розподіляється в організмі більш-менш рівномірно, проте в разі тривалого застосування накопичується головним чином у міокарді і м'язах верхніх кінцівок. Метаболізується в печінці шляхом утворення неактивного гідроксильованого продукту. Інактивується швидко, викликаючи індукцію мікросомних ферментів печінки. Мепротан і його гідроксильований продукт виділяються головним чином з сечею.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Знижує інтенсивність афективного напругуження не тільки при неврозах і неврозоподібних станах, а й у здорових осіб, що потрапили в конфліктну ситуацію. Можна використовувати як транквілізатор-адаптоген: відновлюється емоційна рівновага, настає психічне заспокоєння, знижується гострота реакції на подразнення.
Є засобом вибору для лікування при невротичних і неврозоподібних станах з підвищеним емоційним напруженням і тривожністю. Зменшує дратівливість, частоту і ступінь афективних спалахів, нормалізує процес засинання. Значно зменшує ступінь вегетативних порушень, що супроводжують невротичний афект (підвищення артеріального тиску, вінцевий спазм, пітливість тощо). Застосовується при неврозах.
Мепротан не бере участі в обміні моно-амінів мозку і не впливає на функції сітчастого утвору. Умовнорефлекторну діяльність пригнічує в дозах, які в багато разів перевищують терапевтичні. Знижує біоелектричну активність невронів лімбічної системи. Саме це й лежить, очевидно, в основі психотропного впливу препарату.
Побічна дія: диспепсичні явища, висип на шкірі; у разі тривалого лікування — млявість, слабкість, порушення координації рухів, ейфорія.
Похідні дифенілметану
Одним із препаратів цієї групи є амізил. За хімічною будовою і фармакологічними властивостями амізил близький до складних ефірів дифенілоцтової кислоти (типу спазмолітину). Фармакологічна активність різноманітна: холіноблокуюча, антисеротонінова, протигістамінна, місцево-анестезуюча, спазмолітична. Найбільш вираженим є його холіноблокуючий ефект - блокує центральні й периферичні холіно-рецептори. У зв'язку з виразним блокуючим впливом на центральні (переважно м-) холінореактивні системи, амізил віднесено також до групи центральних холіноблокуючих (антихолінергічних) засобів. Його заспокійливу дію можна пояснити антагонізмом з антихолінестеразними і холіноміметичними засобами. Амізил пригнічує кашльовий центр, моторну і секреторну функції органів, до складу яких входить гладка мускулатура.
У зв'язку з слабкою транквілізуючою дією і наявністю потужніших засобів амізил має обмежене застосування при неврозах і неврозоподібних станах. Разом з тим він широко застосовується у психіатричній практиці в поєднанні з барбітуратами, невро-лептиками та іншими транквілізаторами.
Побічна дія: сухість у роті, розширення зіниць, прискорення пульсу (див. «Атропін», с 88).
Протипоказання: глаукома, водіям, операторам та ін.
Транквілізатори інших хімічних груп
До цієї групи входять різні за хімічною будовою сполуки, транквілізуючий ефект яких відрізняється за силою від типових транквілізаторів. Вони не мають такої виразної депримуючої дії, не викликають міорелаксації, не порушують координації рухів, а отже, не погіршують працездатності. Внаслідок цього їх називають «денними» транквілізаторами і їх ширше можна застосовувати в робочий час.
До таких транквілізаторів належить мебікар. Має слабку транквілізуючу здатність, не будучи при цьому міорелаксантом і не порушуючи координації рухів, проте посилює ефект снодійних і нормалізує сон. Показаний при неврозах і неврозоподібних станах, зумовлених як надмірною емоційною збудливістю, тривогою і дратівливістю, так і соматичними (особливо судинними та інволюційними) розладами.
До групи «денних» транквілізаторів належить також похідна 1,4-бензодіазепіну мезапам (рудотель), що має седативну, анксіолітичну, міорелаксуючу і проти-судомну дію.
Близькими до мебікару є тріоксазин і оксилідин. Помірна транквілізуюча дія тріоксазину іноді поєднується з активізацією і підвищенням настрою без сонливості і загальмованості. Препарат не має міорелаксантної дії і майже не погіршує працездатності. Він добре переноситься і застосовується як в амбулаторних, так і стаціонарних умовах при невротичних розладах гіпостенічного характеру.
Оксилідин поряд із заспокійливим має виразний гіпотензивний ефект, тому препарат показаний при тривожно-депресивних станах, пов'язаних із розладами мозкового кровообігу (гіпертензивна хвороба, атеросклероз судин мозку, вегетосудинна дистонія) тощо.
