Фармакологія
11.1. Протиалергічні лікарські засоби.
Сенсибілізація і вторинна імунна відповідь — продукція імуноглобулінів (Ig) і (або) ефектор-них Т-клітин, які здатні вступати у специфічну реакцію з антигеном, часто призводить до патології. Сама сенсибілізація не викликає алергії — лише повторний контакт з таким самим антигеном може зумовити реакцію антиген — антитіло або антиген — ефекторні Т-клітини. Алергія — це реакція організму у відповідь на дію алергена, яка має певний клінічний перебіг: дерматит, анафілактичний шок, бронхіальна астма, алергічний риніт тощо. Відповідно до цього застосовують комплекс методів лікування, до складу якого входять протиалергічні лікарські засоби (ЛЗ).
Протиалергічні або десенсибілізуючі, лікарські засоби запобігають виникненню або зменшують ступінь алергічної реакції організму, зумовлюють його гіпосенсибі-лізацію.
Класифікація протиалергічнихЛЗ.
І. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції негайного типу.
1. Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, бетаметазон).
2. Протигістамінні ЛЗ.
а) ЛЗ, що гальмують вивільнення і активізацію гістаміну та інших медіаторів алергії (кромолін-натрій, задитен, кетотифен);
б) блокатори Н,-рецепторів (димедрол, діазолін, супрастин, дипразин).
3. Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова) .
4. ЛЗ, що усувають прояви алергічної реакції.
а) адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид, ефедрин, мезатон).
б) м-холіноблокатори (атропіну сульфат).
в) спазмолітичні засоби (еуфілін, теофілін).
II. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу.
1. Імунодепресивні засоби (глюкорти-коїди, цитостатичні засоби).
III. ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: препарати глюкокортикоїдів, нестероїдні протизапальні.
Розглядаючи сучасні проблеми алергічних захворювань і застосування ЛЗ, слід окремо виділити характер алергічних реакцій, які виникають внаслідок застосування лікарських засобів.
Всього у світі нараховується близько 200 протиалергічних лікарських засобів. Більшість із них — це відносно прості порівняно з білками хімічні сполуки. Такі небілкові речовини імунологічно є неповноцінними антигенами — гаптенами. Перетворюючись на повні антигени, як правило, шляхом утворення необоротних хімічних зв'язків із білковою речовиною, вони призводять до сенсибілізації.
Розвиток лікарської алергії відбувається в три етапи:
1 — перетворення лікарської речовини на таку форму, яка може реагувати з білками (такі властивості мають небагато речовин);
2 -кон'югація гаптену з білком даного організму або з іншою білковою молекулою-носієм, внаслідок чого утворюється повний антиген;
3 — імунна реакція організму на цей комплекс, який перетворився на чужорідний.
Лікарська алергія у структурі ускладнень фармакотерапії (або побічної дії ЛЗ), за даними ВООЗ, становить майже 71 %. Алергічні реакції на ЛЗ мають кілька важливих особливостей, що відрізняє їх від інших видів побічної дії.
По-перше, це невідповідність фармакологічних властивостей ЛЗ клінічним проявам після його введення: один і той же препарат може викликати різні прояви, і, навпаки, різні ЛЗ можуть викликати однакову симптоматику. По-друге, на фоні сенсибілізації часто навіть мінімальна кількість лікарської речовини може викликати алергічну реакцію.
У більшості випадків імунологічні механізми алергічної реакції вивчені недостатньо. Тому найчастіше у клінічній практиці доводиться застосовувати симптоматичну фармакотерапію, у складі якої використовують практично всі групи ЛЗ за наведеною класифікацією, оскільки за своїми фармакодинамічними властивостями вони впливають на різні ланцюги патологічного процесу.
Так, препарати глюкокортикоїдів мають насамперед імунодепресивну і протизапальну дію, протигістамінні ЛЗ гальмують вивільнення медіаторів алергічних реакцій, адреноміметики впливають на взаємозв'язок імунних реакцій і неврогуморальних ефектів автономної нервової системи тощо.
Наприклад, у випадках анафілактичного шоку застосовують такі основні ЛЗ:
Адреналіну гідрохлорид (0,1 % р-н)
Норадреналіпу гідротартрат (0,2 % р-н)
Дипразин (2,5 % р-н)
Димедрол (1 % р-н)
Супрастин (2 % р-н)
Преднізолон (ЗО мг)
Дексаметазон (4 мг)
Гідрокортизон (0,05 мг )
Ефедрину гідрохлорид (5 % р-н)
Еуфілін (2,4 % р-н)
Мезатон (1 % р-н)
Строфантин (0,05 % р-н)
Корглікон (0,06 % р-и)
Кофеїнбензоат натрію (10
Кордіамін (1—2 мл)
Глюкоза (40 % р-н)
Пеніциліназа (1 000 000 ОД)
Одним із шляхів метаболізму кислоти арахідонової є ліпооксигеназний, внаслідок чого утворюються лейкотрієни. Лейкотрієни С4, Д4, Е4 є основними біологічними компонентами повільно реагуючої субстанції анафілаксії (ПРСА). Таку назву вони отримали тому, що викликали спазм ізольованих гладких м'язів повільніше, ніж гістамін, і цьому спазму не запобігають антигістамінні препарати. Лейкотрієни викликають:
1. Підвищення тонусу гладких м'язів стінки бронхів, травного каналу.
2. Ексудацію плазми крові.
3. Скорочення паренхіми легенів.
Фактор хемотаксичпий еозинофільний анафілаксії (ФХЕА) викликає хемотаксис головним чином еозинофільних, а також нейтрофільних гранулоцитів, а також підвищує експресію на еозинофільних рецепторах для комплементу.
Сенсибілізація — це імунологічно опосередковане підвищення чутливості організму до антигенів (алергенів) екзогенного чи ендогенного походження. Алергія — це не тільки підвищення чутливості до антигену, а й реалізація підвищеної чутливості у вигляді алергічної реакції. Перший етап — підготовка, підвищення чутливості організму до антигену — сенсибілізація, другий — реалізація цього стану у вигляді алергічної реакції. Дуже часто сенсибілізована людина є практично здоровою до того часу, поки в організм повторно не потрапить алерген.
11.1.1. ГІСТАМІН, ПРОТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ.
11.1.1.1. ГІСТАМІН.
Гістамін — 4-(2-аміноетил)-імідазол — це тканинний амін з виразною біологічною активністю. Йому належить провідна роль у генезі алергічних та анафілактичних реакцій.
Гістамін поширений у тканинах рослин і тварин, міститься в отруті бджіл, ос. Синтезується у ссавців у процесі декарбоксилювання амінокислоти гістидину, а також мікроорганізмами травного каналу з гістидину продуктів травлення.
В організмі людини гістамін синтезується і накопичується насамперед у тканинних базофільних гранулоцитах (заст. — тучні клітини) і базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах і різних біологічних рідинах. У цих клітинах міститься також гістидиндекарбоксилаза. За звичайних умов гістамін депонується в цих клітинах у метаболічно неактивній зв'язаній формі. Особливо велика кількість його концентрується в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинних базофільних гранулоцитах гіпофіза, гіпоталамуса, слизовій оболонці дихальних шляхів і шлунка, в легеневій тканині. Тканини, в яких немає тканинних базофільних гранулоцитів (епідерміс людини, слизова оболонка травного каналу), також містять значну кількість гістаміну. Найменший рівень його визначається у товстій кишці.
При патологічних процесах, а також після надходження в організм деяких хімічних речовин (морфін, поліглюкін та ін.) вивільнений гістамін циркулює в крові, проникає у тканини і збуджує Н,, Н2 і Н3-рецептори (Н-гістаміночутливі), що призводить до розвитку відповідних реакцій. Подібні ефекти виникають також при екзогенному надходженні гістаміну.
Фармакокінетика. Гістамін в організмі людини дуже добре транспортується, проникає крізь гістогематичні бар'єри, незалежно від шляхів введення (найгірше при ентеральному введенні: більша частина його ацетилюється мікроорганізмами кишок). У печінці гістамін метабо-лізується, утворюючи метилгістамін, а потім '— метилімідазолоцтову кислоту.
Фармакодинаміка. Гістамін діє на три типи гістаміночутливих рецепторів — Н,, Н2 і Н3.
В організмі людини, на відміну від експериментальних тварин, звуження під впливом гістаміну магістральних артерій та артеріол є незначним, а зниження артеріального тиску в легеневих судинах — суттєвим. У більших дозах або великих ендогенних концентраціях гістамін викликає тривалу артеріальну гіпотензію, що може призводити до анафілактичного шоку і смерті.
Протигістамінні ЛЗ запобігають ефектам гістаміну та їх наслідкам. Дія гістаміну може супроводжуватись пульсуючим болем голови (подразнення чутливих нервових закінчень, які оточують судини головного мозку). Він розширює капіляри та вени, що зумовлено безпосереднім мієлорелаксуючим впливом гістаміну на їхню стінку. При його введенні спостерігається почервоніння шкіри лиця, відчуття жару в ділянці шиї та лиця.
При місцевому введенні гістаміну людині спостерігаються такі явища:
1. Виникнення на місці введення через 1 хв червоної плями гіперемії, яка поступово набуває блакитного відтінку — місцеве розширення капілярів і венул.
2. На місці гіперемії поступово утворюється вогнище запалення з нечіткими межами, які на 1 — 5 см ширші, ніж ділянка гіперемії. Запальна реакція спостерігається протягом 10 хв.
3. Після запалення виникає місцевий набряк (пухир), який набуває максимального розміру протягом 1—5 хв (внаслідок ексудації рідини з капілярів).
При патологічних станах (опіки, променеве ураження, обмороження, анафілактичний шок, місцева інфекція, імунні реакції негайного типу) відбувається вивільнення гістаміну у надмірній кількості з депо, і надходження його у кров викликає свербіння, виникнення кропив'янки, місцевого набряку, гіперемії, генералізованих системних реакцій. Деякі Л3 можуть стимулювати ефекти гістаміну (декстран, полівінілпіролідон, тубокурарину хлорид, морфін, фенамін, апресин, тетрациклін та ін.). У клінічній практиці гістамін використовують як діагностичний засіб: для дослідження секреторної функції шлунка у випадках ахлоргідрії, діагностики лепри — внутрішньошкірна проба, феохромоцитоми — провокування артеріальної гіпертензії. Для лікування гістамін не використовують.
11.1.1.2. ПРОТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ.
Протигістамінні лікарські засоби повністю або частково блокують біологічну дію гістаміну. їх застосовують переважно для лікування при алергічних захворюваннях, реакціях.
Протигістамінні лікарські засоби, які блокують Hj-рецептори (конкурентні антагоністи гістаміну) усувають або зменшують такі ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишок, підвищення тонусу міометрія, зниження артеріального тиску (частково); збільшення проникності стінки капілярів з розвитком набряку; гіперемію, свербіння після внутрішньошкірного введення гістаміну або вивільнення у шкірі ендогенного гістаміну. Ці засоби не впливають на стимуляцію гістаміном секреції залоз шлунка.
Більшість антагоністів Н-рецепторів мають спільну хімічну структуру, яка відрізняє одну групу від іншої характером і будовою фрагмента X: так, у димедролу це місце займає кисень, у супрастину — азот, у дипразину — азот як частина фенотиазинового ядра тощо.
Класифікація. Сучасні блокатори Н-рецепторів поділяють за хімічною структурою або за клінічною ефективністю.
За хімічною структурою їх переважно розділяють на похідні:
1) етаноламіну — димедрол (дифенгідраміну гідрохлорид, бенадрил), тавегіл (клемастин);
2) етилендіаміну — супрастин (хлоропірамін);
3) фенотіазину — дипразин (прометазину гідрохлорид, піпольфен);
4) хінуклідину — фенкарол (квіфенадин);
5) тетрагідрокардоліну — діазолін (мебгідроліну нападисилат, омерил);
6) піперидину — терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).
У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів-рецепторів:
1) з виразним седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин);
2) з меншим седативним ефектом (діазолін, терфенадин);
3) з дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегіл, лоратидин).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Блокатори Н,-рецепторів активно абсорбуються, проникають крізь плацентарний бар'єр, викликаючи різні форми ембріо- і фетотоксичного впливу, у зв'язку з чим у І триместрі вагітності їх не призначають.
Щоб запобігти негативному впливу на новонароджених, блокатори Н,-рецепторів не слід призначати вагітним за кілька діб до і під час пологів. Ці засоби екскретуються з материнським молоком у жінок-годувальниць в кількостях, які можуть бути небезпечними для немовлят. Метаболізм переважно відбувається у гепатоцитах шляхом гідроксилювання і кон'югації до кислоти глюкуронової. Димедрол і супрастин є індукторами мікросомних ферментів, тому прискорюють біотрансформацію як свою, так і інших ЛЗ. Екскретуються головним чином з сечею у вигляді неактивних метаболітів.
Приймання блокаторів Нг-рецепторів усередину викликає ефект через 15-30 хв, досягаючи максимуму через 1-2 год (за винятком тавегілу — від 8 до 12 год).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Для більшості блокаторів Н,-рецепторів властиві як специфічні ефекти, так і загальний вплив на деякі органи і системи: пригнічують ЦНС (у великих дозах може виникати інсомнію, відчуття неспокою, тремор, активізацію латентного перебігу епілепсії), запобігають порушенням з боку присінкового апарату, мають протипаркінсонічну дію, місцевоанестезуючий атропіноподібний осадреноблокуючий ефект, протиаритмічну хінідиноподібну дію.
Показання: алергічні стани (поліноз, кропив'янка, сезонна гарячка, лікарська алергія), атопічний і контактний дерматит, екзема, укуси бджіл та ос, сироваткова хвороба. Димедрол, дипразин також застосовують як снодійні або місцевоанестезуючі засоби. Вплив багатьох засобів цієї групи на ЦНС можна іноді використовувати для лікування хворих на паркінсонізм, у випадках вестибулярних розладів функції присінкового апарату, блювання, під час вагітності, для профілактики морської, повітряної хвороби, захитування.
Протипоказання: індивідуальна підвищена чутливість, професійна діяльність, яка потребує швидкої психічної або рухової реакції, обережно — органічні ураження печінки, серцево-судинної системи, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (особливо діазолін), гіпотензивні стани (дипразин).
Блокатори Н)-рецепторів недоцільно призначати як монотерапевтичні засоби хворим на бронхіальну астму або під час гострих респіраторних вірусних інфекцій, оскільки їх м-антихолінергічна (атропіноподібна) дія призводить до згущення секрету бронхіальних залоз, формування в'язкої пробки у дихальних шляхах. Найкращий ефект при цьому досягають поєднанням протигістамінних засобів з бронхо-розширювальними.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Димедрол, дипразин, супрастин, тавегіл потенціюють дію снодійних, не-вролептиків, наркотичних анальгетиків та інших ЛЗ, які пригнічують ЦНС. Димедрол, дипразин і тавегіл (останній значно менше) посилюють ефекти холіноблока-торів і зменшують моторику травного каналу, істотно знижують абсорбцію ЛЗ, які одночасно призначають хворому (наприклад, непрямих антикоагулянтів, парацетамолу). Взаємодіючи з алкоголем, підвищують його токсичність. При цьому пригнічується їх вплив на ЦНС.
Ці препарати ефективні у 60-70 % осіб, які страждають на морську хворобу. їх призначають за ЗО хв до початку мандрівки. Протигістамінні засоби групи піперазину діють триваліше, ніж інші препарати. Одноразовий прийом викликає полегшення стану протягом 6-12 год.
Побічна дія. Препарати, які мають подразні властивості (дипразин, фенкарол, діазолін) спричиняють нудоту, біль у надчеревній ділянці, диспепсію. Тому їх треба призначати після їди. Підшкірне або внутрішньом'язове введення діазоліну небезпечне у зв'язку з можливістю виникнення інфільтратів. Після перорального прийому деяких засобів (димедрол, супрастин, дипразин, іноді тавегіл) спостерігається сухість слизової оболонки ротової порожнини (атропіноподібна дія). Майже всі блокатори Н,-рецепторів, крім супрастину, тавегілу, фенкалору, пригнічують ЦНС у дорослих. Тому особливої обережності слід дотримуватись у випадках амбулаторного призначення їх особам, професійна діяльність яких потребує підвищеної уваги і швидкої реакції. У дітей молодшого віку, навпаки, може виникати збудження, інсомнія, тремор. У випадках тривалого застосування цих засобів (понад 7-10 діб) можуть розвиватися алергічні реакції. Запобігання або зменшення багатьох побічних ефектів можна досягти зниженням дози чи відміною препарату, інколи ці явища проходять самостійно.
Н2-антагоністи є слабкими лугами у вигляді водорозчинних гідрохлоридів. Відрізняються від Hj-антагоністів меншою ліпофільністю. Лікарські засоби з групи Н2-антагоністів виявили себе найбільш ефективними і безпечними як препарати, що знижують шлункову секрецію. До їх першої генерації належить циметидин (майже не застосовується у зв'язку з високим ризиком розвитку побічної дії), другої і третьої генерації — ранітидин, фа-мотидин та ін.
Кромолін-натрій, кетотифен (за-дитен) недокроміл-натрій (тайлед) та інші належать до групи протигістамінних засобів, які пригнічують вивільнення гістаміну.
Оскільки переважне фармакотерапевтичне значення їх полягає в лікуванні хворих з дихальними алергозами, зокрема бронхіальною астмою.
Протиалергічні або десенсибілізуючі, лікарські засоби запобігають виникненню або зменшують ступінь алергічної реакції організму, зумовлюють його гіпосенсибі-лізацію.
Класифікація протиалергічнихЛЗ.
І. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції негайного типу.
1. Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, бетаметазон).
2. Протигістамінні ЛЗ.
а) ЛЗ, що гальмують вивільнення і активізацію гістаміну та інших медіаторів алергії (кромолін-натрій, задитен, кетотифен);
б) блокатори Н,-рецепторів (димедрол, діазолін, супрастин, дипразин).
3. Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова) .
4. ЛЗ, що усувають прояви алергічної реакції.
б) м-холіноблокатори (атропіну сульфат).
в) спазмолітичні засоби (еуфілін, теофілін).
II. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу.
1. Імунодепресивні засоби (глюкорти-коїди, цитостатичні засоби).
III. ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: препарати глюкокортикоїдів, нестероїдні протизапальні.
Розглядаючи сучасні проблеми алергічних захворювань і застосування ЛЗ, слід окремо виділити характер алергічних реакцій, які виникають внаслідок застосування лікарських засобів.
Всього у світі нараховується близько 200 протиалергічних лікарських засобів. Більшість із них — це відносно прості порівняно з білками хімічні сполуки. Такі небілкові речовини імунологічно є неповноцінними антигенами — гаптенами. Перетворюючись на повні антигени, як правило, шляхом утворення необоротних хімічних зв'язків із білковою речовиною, вони призводять до сенсибілізації.
Розвиток лікарської алергії відбувається в три етапи:
1 — перетворення лікарської речовини на таку форму, яка може реагувати з білками (такі властивості мають небагато речовин);
2 -кон'югація гаптену з білком даного організму або з іншою білковою молекулою-носієм, внаслідок чого утворюється повний антиген;
3 — імунна реакція організму на цей комплекс, який перетворився на чужорідний.
Лікарська алергія у структурі ускладнень фармакотерапії (або побічної дії ЛЗ), за даними ВООЗ, становить майже 71 %. Алергічні реакції на ЛЗ мають кілька важливих особливостей, що відрізняє їх від інших видів побічної дії.
По-перше, це невідповідність фармакологічних властивостей ЛЗ клінічним проявам після його введення: один і той же препарат може викликати різні прояви, і, навпаки, різні ЛЗ можуть викликати однакову симптоматику. По-друге, на фоні сенсибілізації часто навіть мінімальна кількість лікарської речовини може викликати алергічну реакцію.
У більшості випадків імунологічні механізми алергічної реакції вивчені недостатньо. Тому найчастіше у клінічній практиці доводиться застосовувати симптоматичну фармакотерапію, у складі якої використовують практично всі групи ЛЗ за наведеною класифікацією, оскільки за своїми фармакодинамічними властивостями вони впливають на різні ланцюги патологічного процесу.
Наприклад, у випадках анафілактичного шоку застосовують такі основні ЛЗ:
Адреналіну гідрохлорид (0,1 % р-н)
Норадреналіпу гідротартрат (0,2 % р-н)
Дипразин (2,5 % р-н)
Димедрол (1 % р-н)
Супрастин (2 % р-н)
Преднізолон (ЗО мг)
Дексаметазон (4 мг)
Гідрокортизон (0,05 мг )
Ефедрину гідрохлорид (5 % р-н)
Еуфілін (2,4 % р-н)
Мезатон (1 % р-н)
Строфантин (0,05 % р-н)
Корглікон (0,06 % р-и)
Кофеїнбензоат натрію (10
Кордіамін (1—2 мл)
Глюкоза (40 % р-н)
Пеніциліназа (1 000 000 ОД)
Одним із шляхів метаболізму кислоти арахідонової є ліпооксигеназний, внаслідок чого утворюються лейкотрієни. Лейкотрієни С4, Д4, Е4 є основними біологічними компонентами повільно реагуючої субстанції анафілаксії (ПРСА). Таку назву вони отримали тому, що викликали спазм ізольованих гладких м'язів повільніше, ніж гістамін, і цьому спазму не запобігають антигістамінні препарати. Лейкотрієни викликають:
2. Ексудацію плазми крові.
3. Скорочення паренхіми легенів.
Фактор хемотаксичпий еозинофільний анафілаксії (ФХЕА) викликає хемотаксис головним чином еозинофільних, а також нейтрофільних гранулоцитів, а також підвищує експресію на еозинофільних рецепторах для комплементу.
Сенсибілізація — це імунологічно опосередковане підвищення чутливості організму до антигенів (алергенів) екзогенного чи ендогенного походження. Алергія — це не тільки підвищення чутливості до антигену, а й реалізація підвищеної чутливості у вигляді алергічної реакції. Перший етап — підготовка, підвищення чутливості організму до антигену — сенсибілізація, другий — реалізація цього стану у вигляді алергічної реакції. Дуже часто сенсибілізована людина є практично здоровою до того часу, поки в організм повторно не потрапить алерген.
11.1.1. ГІСТАМІН, ПРОТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ.
11.1.1.1. ГІСТАМІН.
Гістамін — 4-(2-аміноетил)-імідазол — це тканинний амін з виразною біологічною активністю. Йому належить провідна роль у генезі алергічних та анафілактичних реакцій.
Гістамін поширений у тканинах рослин і тварин, міститься в отруті бджіл, ос. Синтезується у ссавців у процесі декарбоксилювання амінокислоти гістидину, а також мікроорганізмами травного каналу з гістидину продуктів травлення.
В організмі людини гістамін синтезується і накопичується насамперед у тканинних базофільних гранулоцитах (заст. — тучні клітини) і базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах і різних біологічних рідинах. У цих клітинах міститься також гістидиндекарбоксилаза. За звичайних умов гістамін депонується в цих клітинах у метаболічно неактивній зв'язаній формі. Особливо велика кількість його концентрується в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинних базофільних гранулоцитах гіпофіза, гіпоталамуса, слизовій оболонці дихальних шляхів і шлунка, в легеневій тканині. Тканини, в яких немає тканинних базофільних гранулоцитів (епідерміс людини, слизова оболонка травного каналу), також містять значну кількість гістаміну. Найменший рівень його визначається у товстій кишці.
При патологічних процесах, а також після надходження в організм деяких хімічних речовин (морфін, поліглюкін та ін.) вивільнений гістамін циркулює в крові, проникає у тканини і збуджує Н,, Н2 і Н3-рецептори (Н-гістаміночутливі), що призводить до розвитку відповідних реакцій. Подібні ефекти виникають також при екзогенному надходженні гістаміну.
Фармакокінетика. Гістамін в організмі людини дуже добре транспортується, проникає крізь гістогематичні бар'єри, незалежно від шляхів введення (найгірше при ентеральному введенні: більша частина його ацетилюється мікроорганізмами кишок). У печінці гістамін метабо-лізується, утворюючи метилгістамін, а потім '— метилімідазолоцтову кислоту.
Фармакодинаміка. Гістамін діє на три типи гістаміночутливих рецепторів — Н,, Н2 і Н3.
В організмі людини, на відміну від експериментальних тварин, звуження під впливом гістаміну магістральних артерій та артеріол є незначним, а зниження артеріального тиску в легеневих судинах — суттєвим. У більших дозах або великих ендогенних концентраціях гістамін викликає тривалу артеріальну гіпотензію, що може призводити до анафілактичного шоку і смерті.
Протигістамінні ЛЗ запобігають ефектам гістаміну та їх наслідкам. Дія гістаміну може супроводжуватись пульсуючим болем голови (подразнення чутливих нервових закінчень, які оточують судини головного мозку). Він розширює капіляри та вени, що зумовлено безпосереднім мієлорелаксуючим впливом гістаміну на їхню стінку. При його введенні спостерігається почервоніння шкіри лиця, відчуття жару в ділянці шиї та лиця.
При місцевому введенні гістаміну людині спостерігаються такі явища:
1. Виникнення на місці введення через 1 хв червоної плями гіперемії, яка поступово набуває блакитного відтінку — місцеве розширення капілярів і венул.
2. На місці гіперемії поступово утворюється вогнище запалення з нечіткими межами, які на 1 — 5 см ширші, ніж ділянка гіперемії. Запальна реакція спостерігається протягом 10 хв.
3. Після запалення виникає місцевий набряк (пухир), який набуває максимального розміру протягом 1—5 хв (внаслідок ексудації рідини з капілярів).
При патологічних станах (опіки, променеве ураження, обмороження, анафілактичний шок, місцева інфекція, імунні реакції негайного типу) відбувається вивільнення гістаміну у надмірній кількості з депо, і надходження його у кров викликає свербіння, виникнення кропив'янки, місцевого набряку, гіперемії, генералізованих системних реакцій. Деякі Л3 можуть стимулювати ефекти гістаміну (декстран, полівінілпіролідон, тубокурарину хлорид, морфін, фенамін, апресин, тетрациклін та ін.). У клінічній практиці гістамін використовують як діагностичний засіб: для дослідження секреторної функції шлунка у випадках ахлоргідрії, діагностики лепри — внутрішньошкірна проба, феохромоцитоми — провокування артеріальної гіпертензії. Для лікування гістамін не використовують.
11.1.1.2. ПРОТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ.
Протигістамінні лікарські засоби повністю або частково блокують біологічну дію гістаміну. їх застосовують переважно для лікування при алергічних захворюваннях, реакціях.
Протигістамінні лікарські засоби, які блокують Hj-рецептори (конкурентні антагоністи гістаміну) усувають або зменшують такі ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишок, підвищення тонусу міометрія, зниження артеріального тиску (частково); збільшення проникності стінки капілярів з розвитком набряку; гіперемію, свербіння після внутрішньошкірного введення гістаміну або вивільнення у шкірі ендогенного гістаміну. Ці засоби не впливають на стимуляцію гістаміном секреції залоз шлунка.
Більшість антагоністів Н-рецепторів мають спільну хімічну структуру, яка відрізняє одну групу від іншої характером і будовою фрагмента X: так, у димедролу це місце займає кисень, у супрастину — азот, у дипразину — азот як частина фенотиазинового ядра тощо.
Класифікація. Сучасні блокатори Н-рецепторів поділяють за хімічною структурою або за клінічною ефективністю.
За хімічною структурою їх переважно розділяють на похідні:
1) етаноламіну — димедрол (дифенгідраміну гідрохлорид, бенадрил), тавегіл (клемастин);
2) етилендіаміну — супрастин (хлоропірамін);
3) фенотіазину — дипразин (прометазину гідрохлорид, піпольфен);
4) хінуклідину — фенкарол (квіфенадин);
5) тетрагідрокардоліну — діазолін (мебгідроліну нападисилат, омерил);
6) піперидину — терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).
У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів-рецепторів:
1) з виразним седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин);
2) з меншим седативним ефектом (діазолін, терфенадин);
3) з дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегіл, лоратидин).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Блокатори Н,-рецепторів активно абсорбуються, проникають крізь плацентарний бар'єр, викликаючи різні форми ембріо- і фетотоксичного впливу, у зв'язку з чим у І триместрі вагітності їх не призначають.
Щоб запобігти негативному впливу на новонароджених, блокатори Н,-рецепторів не слід призначати вагітним за кілька діб до і під час пологів. Ці засоби екскретуються з материнським молоком у жінок-годувальниць в кількостях, які можуть бути небезпечними для немовлят. Метаболізм переважно відбувається у гепатоцитах шляхом гідроксилювання і кон'югації до кислоти глюкуронової. Димедрол і супрастин є індукторами мікросомних ферментів, тому прискорюють біотрансформацію як свою, так і інших ЛЗ. Екскретуються головним чином з сечею у вигляді неактивних метаболітів.
Приймання блокаторів Нг-рецепторів усередину викликає ефект через 15-30 хв, досягаючи максимуму через 1-2 год (за винятком тавегілу — від 8 до 12 год).
ФАРМАКОДИНАМІКА. Для більшості блокаторів Н,-рецепторів властиві як специфічні ефекти, так і загальний вплив на деякі органи і системи: пригнічують ЦНС (у великих дозах може виникати інсомнію, відчуття неспокою, тремор, активізацію латентного перебігу епілепсії), запобігають порушенням з боку присінкового апарату, мають протипаркінсонічну дію, місцевоанестезуючий атропіноподібний осадреноблокуючий ефект, протиаритмічну хінідиноподібну дію.
Показання: алергічні стани (поліноз, кропив'янка, сезонна гарячка, лікарська алергія), атопічний і контактний дерматит, екзема, укуси бджіл та ос, сироваткова хвороба. Димедрол, дипразин також застосовують як снодійні або місцевоанестезуючі засоби. Вплив багатьох засобів цієї групи на ЦНС можна іноді використовувати для лікування хворих на паркінсонізм, у випадках вестибулярних розладів функції присінкового апарату, блювання, під час вагітності, для профілактики морської, повітряної хвороби, захитування.
Протипоказання: індивідуальна підвищена чутливість, професійна діяльність, яка потребує швидкої психічної або рухової реакції, обережно — органічні ураження печінки, серцево-судинної системи, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (особливо діазолін), гіпотензивні стани (дипразин).
Блокатори Н)-рецепторів недоцільно призначати як монотерапевтичні засоби хворим на бронхіальну астму або під час гострих респіраторних вірусних інфекцій, оскільки їх м-антихолінергічна (атропіноподібна) дія призводить до згущення секрету бронхіальних залоз, формування в'язкої пробки у дихальних шляхах. Найкращий ефект при цьому досягають поєднанням протигістамінних засобів з бронхо-розширювальними.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Димедрол, дипразин, супрастин, тавегіл потенціюють дію снодійних, не-вролептиків, наркотичних анальгетиків та інших ЛЗ, які пригнічують ЦНС. Димедрол, дипразин і тавегіл (останній значно менше) посилюють ефекти холіноблока-торів і зменшують моторику травного каналу, істотно знижують абсорбцію ЛЗ, які одночасно призначають хворому (наприклад, непрямих антикоагулянтів, парацетамолу). Взаємодіючи з алкоголем, підвищують його токсичність. При цьому пригнічується їх вплив на ЦНС.
Ці препарати ефективні у 60-70 % осіб, які страждають на морську хворобу. їх призначають за ЗО хв до початку мандрівки. Протигістамінні засоби групи піперазину діють триваліше, ніж інші препарати. Одноразовий прийом викликає полегшення стану протягом 6-12 год.
Побічна дія. Препарати, які мають подразні властивості (дипразин, фенкарол, діазолін) спричиняють нудоту, біль у надчеревній ділянці, диспепсію. Тому їх треба призначати після їди. Підшкірне або внутрішньом'язове введення діазоліну небезпечне у зв'язку з можливістю виникнення інфільтратів. Після перорального прийому деяких засобів (димедрол, супрастин, дипразин, іноді тавегіл) спостерігається сухість слизової оболонки ротової порожнини (атропіноподібна дія). Майже всі блокатори Н,-рецепторів, крім супрастину, тавегілу, фенкалору, пригнічують ЦНС у дорослих. Тому особливої обережності слід дотримуватись у випадках амбулаторного призначення їх особам, професійна діяльність яких потребує підвищеної уваги і швидкої реакції. У дітей молодшого віку, навпаки, може виникати збудження, інсомнія, тремор. У випадках тривалого застосування цих засобів (понад 7-10 діб) можуть розвиватися алергічні реакції. Запобігання або зменшення багатьох побічних ефектів можна досягти зниженням дози чи відміною препарату, інколи ці явища проходять самостійно.
Н2-антагоністи є слабкими лугами у вигляді водорозчинних гідрохлоридів. Відрізняються від Hj-антагоністів меншою ліпофільністю. Лікарські засоби з групи Н2-антагоністів виявили себе найбільш ефективними і безпечними як препарати, що знижують шлункову секрецію. До їх першої генерації належить циметидин (майже не застосовується у зв'язку з високим ризиком розвитку побічної дії), другої і третьої генерації — ранітидин, фа-мотидин та ін.
Кромолін-натрій, кетотифен (за-дитен) недокроміл-натрій (тайлед) та інші належать до групи протигістамінних засобів, які пригнічують вивільнення гістаміну.
Оскільки переважне фармакотерапевтичне значення їх полягає в лікуванні хворих з дихальними алергозами, зокрема бронхіальною астмою.
