Фармакологія
11.2. Імуномодулюючі лікарські засоби.
11.2.1. ІМУНОСТИМУЛЮЮЧІ ЗАСОБИ.
Імуностимулюючі засоби підвищують (нормалізують) імунні реакції. їх застосовують у комплексній фармакотерапії при імунодефіцитних станах, хронічних інфекціях, злоякісних пухлинах.
Класифікація. До імуностимуляторів належать препарати різних фармакологічних груп, біогенні речовини, неоднорідні за хімічною будовою. В загальному вигляді їх можна класифікувати таким чином:
1. Полісахариди:
а) ліпополісахариди грамнегативних бактерій (продигіозан, пірогенал);
б) дріжджові полісахариди (зимозан).
2. Препарати нуклеїнових кислот і синтетичні полінуклеотиди (натрію нуклеїнат).
3. Похідні піримідину і пурину (метил-урацил, пентоксил).
4. Похідні імідазолу (декарис — левамі-зол, дибазол).
5. Інтерферони.
6. Вакцини (BCG).
7. Гормональні препарати тимуса (ти-музин, Т-активін, тималін).
8. Вітаміни.
Продигіозан — ліпополісахаридний комплекс бактеріального походження (виділяють з культури В. prodigiosanum). Підвищує резистентність організму до інфекцій, ефективність протимікробних засобів, зокрема антибіотиків, стимулює систему Т-лімфоцитів, фагоцитарну активність лейкоцитів, функцію кори надниркових залоз, регенеративні процеси (у вогнищі запалення).
Показання:, дизентерія, сальмонельоз, гепатит В, герпетична інфекція, хронічний тонзиліт, неспецифічний виразковий коліт, повторна бешиха, септичні стани, поєднання з імунодепресантами, променева терапія.
Вводять внутрішньом'язово для дорослих 0,6 мкг/кг з інтервалом 3-4 доби, починаючи з пробної дози 10-15 мкг. Курс лікування (тільки в стаціонарі) 4-5 ін'єкцій. При захворюваннях органів дихання можна призначати у вигляді інгаляцій.
Побічна дія: температурна реакція через 2-3 год після введення, яка триває 3-4 год.
Протипоказання: захворювання ЦНС, ішемічна хвороба серця.
Пірогенал — ліпополісахарид, який утворюється у процесі життєдіяльності мікроорганізмів Pseudomonas aeruginosa та ін. Викликає пірогенну реакцію.
Фармакодинаміка аналогічнапродигіозану. Крім підвищення температури після його введення визначається лейкопенія, яку змінює лейкоцитоз, підвищення проникності тканин, у тому числі гемато-енцефалічного бар'єра, пригнічення розвитку рубцевої тканини, поліпшення відновних процесів у нервовій тканині тощо. Сприяє проникненню хіміотерапевтичних ЛЗ у вогнище ураження.
Показання — близькі до продигіозану; крім того, бронхіальна астма, псоріаз, хронічна дифузна стрептодермія зі склеротичними процесами у бронхах, епідидиміт, простатит тощо.
Побічна дія. При передозуванні підвищується температура тіла до 38,5-39 °С і вище, виникає біль голови, біль у попереку, блювання. Це може продовжуватись 6-8 год. У таких випадках слід зменшувати дозу.
Протипоказання: захворювання, які супроводжуються гарячкою, при вагітності, обережно — у випадках гіпертензивної хвороби і цукрового діабету.
Натрію нуклеїнат серед засобів білкової структури для імуностимулюючого ефекту призначають найчастіше. Крім стимуляції лейкопоезу і підвищення кількості лейкоцитів у периферичній крові препарат активізує природні чинники імунного захисту організму (фагоцитарну активність макрофагів, міграцію лімфоцитів тощо).
З похідних піримідину і пурину широко застосовують як імуностимулятори метилурацил і пентоксил. Метилурацилу властива значна анаболічна і антикатаболічна дія. Він прискорює процеси тканинної регенерації (загоювання ран), підвищує рівень гуморального і клітинного імунітету. Хворі препарат переносять добре.
Близькі до метилурацилу властивості має пентоксил, який широко призначають у клінічній практиці для стимулювання лейкопоезу, репаративних процесів, фагоцитозу. Впливає протизапально, стимулює вегетацію клітин, фагоцитарну активність, продукцію антитіл.
Показання: поєднання з антибіотиками, які пригнічують лейкопоез (наприклад левоміцетин), тривалий перебіг інфекційного процесу, неспецифічний виразковй коліт. Приймають усередину після їди.
Побічна дія: подразнення слизових оболонок травного каналу, яке супроводжується диспепсичними явищами. Хворі пентоксил переносять гірше, ніж метилурацил.
Левамізол (декарис) спочатку був відомий як протиглисний засіб. За своїм впливом на імунні процеси він наближається до гормону тимуса тимопоетину, імуностимулююча дія якого виявляється насамперед у регуляції процесу диференціації субкласів Т-лімфоцитів. Декарис не змінює продукції антитіл.
Показання: імунодефіцитні стани, деякі хронічні інфекційні захворювання, ревматоїдний артрит, пухлини. Вводять усередину в поєднанні зі специфічними засобами.
Побічна дія. При одноразовому прийманні побічних ефектів практично не має. При повторному введенні, особливо у великих дозах, виникають алергічні реакції — висип,гарячка, стоматит, пригнічення кровотворення (нейтропенія, агранулоцитоз), неврологічні порушення — збудження, порушення сну, головний біль, запаморочення; диспепсичні явища (нудота, блювання, пронос). Через гематологічні ускладнення під час лікування препаратом обов'язково потрібно досліджувати периферичну кров.
Інтерферон відомий як переважно противірусний засіб. Крім того, він сприятливо впливає на перебіг імунних процесів. У поєднанні з іншими лікарськими засобами його призначають при деяких інфекційних захворюваннях (наприклад, гепатит), а також пухлинах (особливо мієлома, лімфома із В-лімфоцитів). Інтерферон майже не має побічної дії, не має протипоказань, його можна призначати дітям будь-якого віку.
Вакцина BCG (BCG — від бацила Кальметта — Ґерепа) містить непатогенні мікобактерії туберкульозу великої рогатої худоби (продукує туберкулін). Використовується для вакцинації проти туберкульозу. Призначають у комплексній терапії при деяких злоякісних пухлинах. Вакцина BCG стимулює макрофаги і певною мірою Т-лімфоцити. Позитивний ефект відмічають у випадках гострої мієлоїдної лейкемії, при деяких варіантах лімфоми (за винятком лімфоми Ходжкіна), раку кишок, грудної залози.
Тималін, Такшивін та ін. — препарати тимуса великої рогатої худоби. За хімічною структурою належать до поліпептидів. Застосовують при імунодефіцит-них станах (наприклад після променевої та хіміотерапії у онкологічних хворих, при хронічних гнійних та запальних процесах тощо). Тималін стимулює імунологічну реактивність організму, регулює кількість Т- і В-лімфоцитів, стимулює реакцію клітинного імунітету, фагоцитоз, активізує процеси регенерації.
Показання: захворювання, які супроводжуються зниженням клітинного імунітету, у тому числі хронічні гнійні процеси і запальні захворювання, опікова хвороба, трофічні виразки, пригнічення імунітету і гемопоезу після променевої або хіміотерапії у онкологічних хворих.
11.2.2. ІМУНОСУПРЕСИВНІ ЗАСОБИ.
Імуносупресивні лікарські засоби (імунодепресанти) — це препарати різних фармакологічних і хімічних груп, які пригнічують імунологічні реакції організму. Призначають для лікування при аутоімунних захворюваннях, пухлинах, для запобігання відторгненню трансплантантів. Серед сучасних методів пригнічення імунітету (призначення специфічних антигенів та антитіл, антилімфоцитарної та антитимоноцитарної сироваток, рентгенівське опромінювання, видалення лімфоїдної тканини) перевагу надають призначенню імунодепресантів як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими ЛЗ.
Цитостатичний ефект.
Високі дози Нетривале лікування Ефект настає через кілька діб Незначний протизапальний ефект Пригнічення синтезу ДНК
Класифікація імуносупресивних лікарських засобів.
1. Антиметаболіти:
1) антагоністи пурину (меркаптопурин, азатіоприн);
2) антагоністи кислоти фолієвої (мето-трексат).
2. Алкілюючі сполуки (циклофосфан, хлорбутин).
3. Протипухлинні антибіотики (актиноміцин D, циклоспорин).
4. Алкалоїди (вінкристин, вінбластин).
5. Глюкокортикоїди (преднізолон, трі-амцинолон, дексаметазон).
6. Антилімфоцитарна сироватка (глобулін).
7. Різні лікарські засоби, що мають імуно-супресивний ефект: пеніциламін НПЗЛЗ — бутадіон, індометацин, похідні фенотіази-ну, препарати золота, гепарин, кислота амінокапронова, ферментні препарати (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, L-acnapa-гіназа).
Точки впливу різних імуносупресивних ЛЗ у ланцюгу імунної відповіді є такими.
На імунну відповідь І фази (транспорт антигену і захоплення його макрофагами) впливають глюкокортикоїди і бутадіон, які знижують активність моноцитів і гранулоцитів, пригнічують фагоцитоз. Попереднє лікування цитостатичними засобами, крім того, призводить до зменшення кількості макрофагів. У II—III фазах антиген поглинається імунними клітинами, а лімфоцити, які перебувають у стані спокою, активуються і перетворюються на імунобласти.
Пригнічення імунної реакції досягається за допомогою глюкокортикоїдів, введенням антилімфоцитарного глобуліну (АЛГ) та іншими методами. У IV фазі імунної відповіді цитостатичні засоби та опромінювання блокують проліферацію ефекторних клітин (плазматичних і лімфоцитів), відповідальних за імунітет негайного та уповільненого типів. Цій фазі властива наявність циркулюючих антитіл і цитостатичних лімфоцитів. Пригнічення цитостатичних лімфоцитів можна досягати за допомогою АЛГ, глюкокортикоїдів і меншою мірою — цитостатиків. IgM де-полімеризується під впливом пеніциліну.
У V фазі відбувається реакція антиген — антитіло. На неї можна впливати бутадіоном, можливо, глюкокортикоїдами, також АЛГ.
Симптоматика власне імунних реакцій у VI фазі імунної відповіді, зменшується під впливом глюкокортикоїдів і бутадіону. У випадках тривалого лікування цитостатичними засобами можна досягти протизапального ефекту.
Цитостатичні лікарські засоби. Різниця у клініко-фармакологічних принципах призначення цитостатичних засобів для досягнення цитостатичного чи імуносупресивного ефектів така.
Імуносупресивний ефект.
Низькі дози. Тривале лікування. Ефект настає через тижні або місяці.Значний протизапальний ефект. Пригнічення синтезу РНК.
Як імунодепресанти найширше застосовують у клінічній практиці антиметаболіти, алкілюючі сполуки, препарати деяких антибіотиків і ферментів.
Антиметаболіти. Механізм імуносупресивної дії антагоністів пурину (меркаптопурину й азатіоприну) полягає в імуносупресивному впливі на IV — проліферативну фазу імунної відповіді, імуносупресивній дії після надходження антигену, підвищенні толерантності при повторному введенні антигену, гальмуванні гуморальної імунної відповіді (пригнічення продукування переважно IgG), пригніченні клітинних імунних реакцій і неспецифічних реакцій запалення, можлива протизапальна дія.
Звичайна початкова добова доза меркаптопурину — 2 мг/кг, у разі тривалого лікування — 0,5—1 мг/кг. Його ефект підвищується призначенням дозою 4 мг/кг на добу. Імунодепресивний ефект обох засобів розвивається через 20 — 60 діб після початку лікування.
Метотрексат, антагоніст кислоти фолієвої, пригнічує активність дигідро-фолатредуктази (РН2-редуктаза), утворення кислоти тетрагідрофолієвої, яка потрібна для ресинтезу тимінметилових груп і кислоти дезоксиуридилової в межах синтезу тимідилату. При цьому порушується подвоєння ДНК. Призначають перорально від 2,5 до 5 мг на добу; загальна доза на тиждень — від 10 до 20 мг. Імуносупресивний ефект розвивається після введення 10-20 мг на 10-40-й день після початку лікування.
Як імунодепресанти в групі алкілюючих сполук клінічне значення мають циклофосфан і хлорбутин. Механізм їхньої імуносупресивної дії полягає в гальмуванні проліферативної й непроліфера-тивної фаз імунної відповіді, пригніченні імунітету до і після взаємодії з антигеном, стимуляції деяких імунних реакцій (якщо препарати призначають до введення антигену), підвищенні толерантності, пригніченні гуморальної відповіді й неспецифічних запальних реакцій за незначного впливу на клітинну імунну відповідь.
Циклофосфан призначають початковою дозою 200-400 мг, у випадках тривалого призначення — 75-100 мг на добу. Імуносупресивний ефект розвивається на 10-ту добу від початку лікування. Хлорбутин призначають по 0,2 мг/кг на добу, у разі тривалого лікування дозу зменшують; імуносупресивний ефект настає на 10—14-ту добу після початку лікування.
Протипухлинні антибіотики. Найважливішим представником цієї групи імунодепресантів є актиноміцин D — гальмує поділ клітин, а також синтез РНК. Препарату властива значна побічна дія, і тому його не призначають для тривалого лікування. Проте препарат досить ефективний для запобігання відторгненню нирок або інших органів після трансплантації. Вводять парентерально, добова доза 0,01-0,02 мг/кг.
Циклоспорин не належить до групи антибіотиків, він є продуктом обміну грибів групи Trichoderma polysporum. Циклоспорин має значний імуносупресивний ефект, пригнічуючи переважно проліферацію Т-лімфоцитів, які беруть участь у відторгненні трансплантата. Призначають при трансплантації органів і тканин.
Алкалоїди. У клінічній практиці використовують препарати алкалоїдів барвінка рожевого (Vinca rosea), які блокують мітоз у метафазі, пригнічують реакції синтезу білків і залежних від ДНК РНК-полімераз. Найбільш відомими з цих засобів є вінкристин і вінбластин. Перший впливає переважно на лімфоцити і має менш виразну мієлодепресивну дію. Призначають 2 мг внутрішньовенно раз на тиждень.
11.2.2.1. ПОКАЗАННЯ ДО ІМУНОСУПРЕСИВНОЇ ТЕРАПІЇ.
Глюкокортикоїди. На відміну від цитостатичного, імунодепресивний ефект глюкокортикоїдів полягає в тому, що вони не пригнічують мітоз клітин. Глюкокортикоїди мають пригнічувальний вплив на різні ланки імуногенезу: міграцію стовбурових клітин з кісткового мозку, міграцію В-лімфоцитів, їх взаємодію з Т-лімфоцитами тощо.
Найчастіше у клінічній практиці призначають преднізолон, тріамцинолон, дексаметазон. Усі ці засоби викликають однаковий ефект як відносно ефективності, так і побічної дії.
Відносно лікування глюкокортикоїдами імуносупресивна фармакотерапія має деякі особливості. Так, за неадекватного дозування можуть раптово виникати небезпечні побічні ефекти й ускладнення. Тому призначення цього виду імуносупресивної терапії має чіткі показання: підтверджений діагноз аутоімунного захворювання, його прогресуючий перебіг, несприятливий прогноз, інші лікувальні заходи вичерпано, відсутність резистентності й протипоказань до призначення глюкокортикоїдів, похилий вік хворих тощо.
Антилімфоцитарна сироватка (глобулін). У сучасній практиці використовують переважно не сироватку, а ЇЇ збагачену активну фракцію — антилімфоцитарний глобулін з активним іму-носупресивним ефектом, що пов'язаний з інтенсивним руйнуванням лімфоцитів і розвитком лімфоцитопенії. Тривале призначення призводить до атрофії лімфоїдних органів.
11.2.2.2. ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ІМУНОСУПРЕСИВНОЇ ТЕРАПІЇ.
Особливої обережності слід дотримуватись у таких випадках: наявність інфекції, майбутні операційні втручання (у тому числі трансплантація нирок), недостатня функція кісткового мозку, зниження функції нирок, вагітність або бажання мати дитину, порушення функції печінки, органічні порушення з боку імунної системи. Слід підходити зважено до призначення імунодепресантів дітям та підліткам.
Протиалергічні лікарські засоби.
Назва.Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кромолін-натрій Cromolin-natrium Димедрол Dimedrolum
Дииразин Diprazinum
Діазолін Diazolinum
Супрастин Suprastinum
Левамізол Levamizolum Тималін Thymalinum
Т-активін T-activinum
Капсули по 0,02 г.
Для інгаляцій по 1 капе, за допомогою спеціального інгалятора Порошок, таблетки по 0,03 — 0,05 г (0,01 —0,02 г для дітей); супозиторії по 0,005, 0,01, 0,015 і 0,02 г; в ампулах по 1 мл 1 % розчину; очні краплі — 0,2 і 0,5 % розчин.
Усередину 0,03 — 0,05 г 1—3 рази на день; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 1—5 мл 1 % розчину
Таблетки по 0,025 г, вкриті оболонкою; в ампулах по 2 мл 2,5 % розчину.
Усередину по 0,025 г 2 —3 рази на день після їди; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 2 — 10 мл 2,5 % розчину Порошок, драже по 0,05 — 0,1 г.
Усередину по 0,05 — 0,2 г 1 —2 рази па день після їди, дітям — по 0,02 — 0,05 г 1 —3 рази на день
Таблетки по 0,025 г, в ампулах по 1 мл 2 % розчину. Усередину по 0,025 г 2 — 3 рази під час їди; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 1—2 мл 2 % розчину Таблетки по 0,05 і 0,15 г. Усередину по 0,1 —0,15 г на добу У флаконах по 0,01 г.
Внутрішньом'язово (глибоко) по 5 —ЗО мг щодня, попередньо розчиняти в 1 — 2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (курс 30 — 100 мг). Дітям: до року — 1 мг; 1—3 років — 1—2 мг; 4 — 6 років — 2^3 мг і 7 — 14 років — 3 — 5 мг (протягом 3—10 днів). Профілактично: дорослим 5—10 мг; дітям — 1 мг протягом 5 днів
У флаконах по 1 мл 0,01 % розчину. Підшкірно по 1 мл перед сном раз па добу протягом 5 — 14 днів.
Близько 50 % захворювань у людини викликають збудники, серед яких значне місце посідають мікроорганізми. Для профілактики цих захворювань і лікування хворих використовують протимікробні засоби.
Декотрі захворювання викликають найпростіші, які паразитують в організмі людини чи на поверхні її тіла. Засоби, що діють на цих збудників, називають проти-паразитарними.
Протимікробні та протипаразитарні засоби є засобами етіотропної терапії, тобто вони впливають на причину захворювання.
Протимікробні засоби поділяють на антисептичні, дезінфікуючі, хіміотерапевтичні.
Антисептичні і дезінфікуючі засоби здатні викликати загибель або припиняти ріст і розвиток мікроорганізмів середовища, що оточує хворого, а також тих, що перебувають на поверхні його тіла.
Хіміотерапевтичні засоби — це речовини, що вибірково діють тільки на певних збудників захворювань, що перебувають в організмі людини.
Антисептичні речовини застосовують для знезаражування шкіри, слизових оболонок, поверхні опіків, ран, порожнин тіла людини тощо.
Дезінфікуючі речовини застосовують для впливу на мікроорганізми, що перебувають у навколишньому середовищі: в приміщеннях, на одязі, предметах догляду за хворими, виділеннях інфекційних хворих (гній, харкотиння, сеча, фекалії тощо).
Між антисептичними й хіміотерапевтичними засобами не завжди можна провести чітку межу. Спроби використання антисептичних засобів, зокрема хлорного вапна, сполук важких металів, йоду та інших належать до першої половини минулого сторіччя (О. П. Нелюбін, І. Земельвейс, М. І. Пирогов). Щодо успіху в цьому напрямі М. І. Пирогов сказав, що «недалекий той час, коли ретельне вивчення травматичних і госпітальних міазм дасть хірургії інший напрям». У науковій розробці проблеми антисептиків у хірургії велику роль відігравав англійський хірург Джозеф Лістер. Він запровадив у клінічну практику оброблення рук хірурга, операційного поля, інструментів і ран розчином фенолу. Але фенол виявився надто токсичним і легко абсорбувався через шкіру.
Перші успіхи антисептики започаткували широкі пошуки протимікробних засобів, які продовжуються і сьогодні.
Протимікробні засоби можуть чинити бактерицидну або бактеріостатичну дію. Активність протимікробної дії засобу залежить від багатьох чинників, насамперед від чутливості збудника до даної речовини і від його кількості, а також від концентрації протимікробного засобу. Найчастіше збільшення концентрації підвищує протимікробну активність. Виняток становить спирт етиловий: підвищення концентрації до 70 % збільшує протимікробну активність, а дальше підвищення концентрації при наявності білків, навпаки, знижує активність, що пояснюється швидкою коагуляцією білків, утворенням захисної плівки, яка перешкоджає проникненню спирту в глибокі шари шкіри, де можуть перебувати мікроорганізми.
Протимікробна активність залежить від тривалості дії (експозиції). Збільшення її підвищує протимікробну активність, наприклад, ртуті дихлорид (сулема) діє в 40 разів активніше при експозиції ЗО хв, ніж 2,5 хв. Під час гарячки також підвищується протимікробна дія. Ртуті дихлорид втричі, фенол у 7 разів активніші при підвищенні температури на 10° С. Наявність білків знижує активність протимікробних засобів, наприклад, 10 % розчин сироватки знижує активність фенолу на 10 %, ртуті дихлориду — на 90 %. Це пояснюється утворенням сполук протимікробних засобів з білками.
Імуностимулюючі засоби підвищують (нормалізують) імунні реакції. їх застосовують у комплексній фармакотерапії при імунодефіцитних станах, хронічних інфекціях, злоякісних пухлинах.
Класифікація. До імуностимуляторів належать препарати різних фармакологічних груп, біогенні речовини, неоднорідні за хімічною будовою. В загальному вигляді їх можна класифікувати таким чином:
1. Полісахариди:
а) ліпополісахариди грамнегативних бактерій (продигіозан, пірогенал);
б) дріжджові полісахариди (зимозан).
2. Препарати нуклеїнових кислот і синтетичні полінуклеотиди (натрію нуклеїнат).
3. Похідні піримідину і пурину (метил-урацил, пентоксил).
4. Похідні імідазолу (декарис — левамі-зол, дибазол).
5. Інтерферони.
7. Гормональні препарати тимуса (ти-музин, Т-активін, тималін).
8. Вітаміни.
Продигіозан — ліпополісахаридний комплекс бактеріального походження (виділяють з культури В. prodigiosanum). Підвищує резистентність організму до інфекцій, ефективність протимікробних засобів, зокрема антибіотиків, стимулює систему Т-лімфоцитів, фагоцитарну активність лейкоцитів, функцію кори надниркових залоз, регенеративні процеси (у вогнищі запалення).
Показання:, дизентерія, сальмонельоз, гепатит В, герпетична інфекція, хронічний тонзиліт, неспецифічний виразковий коліт, повторна бешиха, септичні стани, поєднання з імунодепресантами, променева терапія.
Вводять внутрішньом'язово для дорослих 0,6 мкг/кг з інтервалом 3-4 доби, починаючи з пробної дози 10-15 мкг. Курс лікування (тільки в стаціонарі) 4-5 ін'єкцій. При захворюваннях органів дихання можна призначати у вигляді інгаляцій.
Побічна дія: температурна реакція через 2-3 год після введення, яка триває 3-4 год.
Протипоказання: захворювання ЦНС, ішемічна хвороба серця.
Пірогенал — ліпополісахарид, який утворюється у процесі життєдіяльності мікроорганізмів Pseudomonas aeruginosa та ін. Викликає пірогенну реакцію.
Фармакодинаміка аналогічнапродигіозану. Крім підвищення температури після його введення визначається лейкопенія, яку змінює лейкоцитоз, підвищення проникності тканин, у тому числі гемато-енцефалічного бар'єра, пригнічення розвитку рубцевої тканини, поліпшення відновних процесів у нервовій тканині тощо. Сприяє проникненню хіміотерапевтичних ЛЗ у вогнище ураження.
Показання — близькі до продигіозану; крім того, бронхіальна астма, псоріаз, хронічна дифузна стрептодермія зі склеротичними процесами у бронхах, епідидиміт, простатит тощо.
Побічна дія. При передозуванні підвищується температура тіла до 38,5-39 °С і вище, виникає біль голови, біль у попереку, блювання. Це може продовжуватись 6-8 год. У таких випадках слід зменшувати дозу.
Протипоказання: захворювання, які супроводжуються гарячкою, при вагітності, обережно — у випадках гіпертензивної хвороби і цукрового діабету.
Натрію нуклеїнат серед засобів білкової структури для імуностимулюючого ефекту призначають найчастіше. Крім стимуляції лейкопоезу і підвищення кількості лейкоцитів у периферичній крові препарат активізує природні чинники імунного захисту організму (фагоцитарну активність макрофагів, міграцію лімфоцитів тощо).
З похідних піримідину і пурину широко застосовують як імуностимулятори метилурацил і пентоксил. Метилурацилу властива значна анаболічна і антикатаболічна дія. Він прискорює процеси тканинної регенерації (загоювання ран), підвищує рівень гуморального і клітинного імунітету. Хворі препарат переносять добре.
Показання: поєднання з антибіотиками, які пригнічують лейкопоез (наприклад левоміцетин), тривалий перебіг інфекційного процесу, неспецифічний виразковй коліт. Приймають усередину після їди.
Побічна дія: подразнення слизових оболонок травного каналу, яке супроводжується диспепсичними явищами. Хворі пентоксил переносять гірше, ніж метилурацил.
Левамізол (декарис) спочатку був відомий як протиглисний засіб. За своїм впливом на імунні процеси він наближається до гормону тимуса тимопоетину, імуностимулююча дія якого виявляється насамперед у регуляції процесу диференціації субкласів Т-лімфоцитів. Декарис не змінює продукції антитіл.
Показання: імунодефіцитні стани, деякі хронічні інфекційні захворювання, ревматоїдний артрит, пухлини. Вводять усередину в поєднанні зі специфічними засобами.
Побічна дія. При одноразовому прийманні побічних ефектів практично не має. При повторному введенні, особливо у великих дозах, виникають алергічні реакції — висип,гарячка, стоматит, пригнічення кровотворення (нейтропенія, агранулоцитоз), неврологічні порушення — збудження, порушення сну, головний біль, запаморочення; диспепсичні явища (нудота, блювання, пронос). Через гематологічні ускладнення під час лікування препаратом обов'язково потрібно досліджувати периферичну кров.
Інтерферон відомий як переважно противірусний засіб. Крім того, він сприятливо впливає на перебіг імунних процесів. У поєднанні з іншими лікарськими засобами його призначають при деяких інфекційних захворюваннях (наприклад, гепатит), а також пухлинах (особливо мієлома, лімфома із В-лімфоцитів). Інтерферон майже не має побічної дії, не має протипоказань, його можна призначати дітям будь-якого віку.
Вакцина BCG (BCG — від бацила Кальметта — Ґерепа) містить непатогенні мікобактерії туберкульозу великої рогатої худоби (продукує туберкулін). Використовується для вакцинації проти туберкульозу. Призначають у комплексній терапії при деяких злоякісних пухлинах. Вакцина BCG стимулює макрофаги і певною мірою Т-лімфоцити. Позитивний ефект відмічають у випадках гострої мієлоїдної лейкемії, при деяких варіантах лімфоми (за винятком лімфоми Ходжкіна), раку кишок, грудної залози.
Тималін, Такшивін та ін. — препарати тимуса великої рогатої худоби. За хімічною структурою належать до поліпептидів. Застосовують при імунодефіцит-них станах (наприклад після променевої та хіміотерапії у онкологічних хворих, при хронічних гнійних та запальних процесах тощо). Тималін стимулює імунологічну реактивність організму, регулює кількість Т- і В-лімфоцитів, стимулює реакцію клітинного імунітету, фагоцитоз, активізує процеси регенерації.
Показання: захворювання, які супроводжуються зниженням клітинного імунітету, у тому числі хронічні гнійні процеси і запальні захворювання, опікова хвороба, трофічні виразки, пригнічення імунітету і гемопоезу після променевої або хіміотерапії у онкологічних хворих.
11.2.2. ІМУНОСУПРЕСИВНІ ЗАСОБИ.
Імуносупресивні лікарські засоби (імунодепресанти) — це препарати різних фармакологічних і хімічних груп, які пригнічують імунологічні реакції організму. Призначають для лікування при аутоімунних захворюваннях, пухлинах, для запобігання відторгненню трансплантантів. Серед сучасних методів пригнічення імунітету (призначення специфічних антигенів та антитіл, антилімфоцитарної та антитимоноцитарної сироваток, рентгенівське опромінювання, видалення лімфоїдної тканини) перевагу надають призначенню імунодепресантів як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими ЛЗ.
Цитостатичний ефект.
Високі дози Нетривале лікування Ефект настає через кілька діб Незначний протизапальний ефект Пригнічення синтезу ДНК
Класифікація імуносупресивних лікарських засобів.
1. Антиметаболіти:
1) антагоністи пурину (меркаптопурин, азатіоприн);
2) антагоністи кислоти фолієвої (мето-трексат).
2. Алкілюючі сполуки (циклофосфан, хлорбутин).
3. Протипухлинні антибіотики (актиноміцин D, циклоспорин).
5. Глюкокортикоїди (преднізолон, трі-амцинолон, дексаметазон).
6. Антилімфоцитарна сироватка (глобулін).
7. Різні лікарські засоби, що мають імуно-супресивний ефект: пеніциламін НПЗЛЗ — бутадіон, індометацин, похідні фенотіази-ну, препарати золота, гепарин, кислота амінокапронова, ферментні препарати (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, L-acnapa-гіназа).
Точки впливу різних імуносупресивних ЛЗ у ланцюгу імунної відповіді є такими.
На імунну відповідь І фази (транспорт антигену і захоплення його макрофагами) впливають глюкокортикоїди і бутадіон, які знижують активність моноцитів і гранулоцитів, пригнічують фагоцитоз. Попереднє лікування цитостатичними засобами, крім того, призводить до зменшення кількості макрофагів. У II—III фазах антиген поглинається імунними клітинами, а лімфоцити, які перебувають у стані спокою, активуються і перетворюються на імунобласти.
Пригнічення імунної реакції досягається за допомогою глюкокортикоїдів, введенням антилімфоцитарного глобуліну (АЛГ) та іншими методами. У IV фазі імунної відповіді цитостатичні засоби та опромінювання блокують проліферацію ефекторних клітин (плазматичних і лімфоцитів), відповідальних за імунітет негайного та уповільненого типів. Цій фазі властива наявність циркулюючих антитіл і цитостатичних лімфоцитів. Пригнічення цитостатичних лімфоцитів можна досягати за допомогою АЛГ, глюкокортикоїдів і меншою мірою — цитостатиків. IgM де-полімеризується під впливом пеніциліну.
У V фазі відбувається реакція антиген — антитіло. На неї можна впливати бутадіоном, можливо, глюкокортикоїдами, також АЛГ.
Симптоматика власне імунних реакцій у VI фазі імунної відповіді, зменшується під впливом глюкокортикоїдів і бутадіону. У випадках тривалого лікування цитостатичними засобами можна досягти протизапального ефекту.
Цитостатичні лікарські засоби. Різниця у клініко-фармакологічних принципах призначення цитостатичних засобів для досягнення цитостатичного чи імуносупресивного ефектів така.
Імуносупресивний ефект.
Низькі дози. Тривале лікування. Ефект настає через тижні або місяці.Значний протизапальний ефект. Пригнічення синтезу РНК.
Як імунодепресанти найширше застосовують у клінічній практиці антиметаболіти, алкілюючі сполуки, препарати деяких антибіотиків і ферментів.
Антиметаболіти. Механізм імуносупресивної дії антагоністів пурину (меркаптопурину й азатіоприну) полягає в імуносупресивному впливі на IV — проліферативну фазу імунної відповіді, імуносупресивній дії після надходження антигену, підвищенні толерантності при повторному введенні антигену, гальмуванні гуморальної імунної відповіді (пригнічення продукування переважно IgG), пригніченні клітинних імунних реакцій і неспецифічних реакцій запалення, можлива протизапальна дія.
Звичайна початкова добова доза меркаптопурину — 2 мг/кг, у разі тривалого лікування — 0,5—1 мг/кг. Його ефект підвищується призначенням дозою 4 мг/кг на добу. Імунодепресивний ефект обох засобів розвивається через 20 — 60 діб після початку лікування.
Метотрексат, антагоніст кислоти фолієвої, пригнічує активність дигідро-фолатредуктази (РН2-редуктаза), утворення кислоти тетрагідрофолієвої, яка потрібна для ресинтезу тимінметилових груп і кислоти дезоксиуридилової в межах синтезу тимідилату. При цьому порушується подвоєння ДНК. Призначають перорально від 2,5 до 5 мг на добу; загальна доза на тиждень — від 10 до 20 мг. Імуносупресивний ефект розвивається після введення 10-20 мг на 10-40-й день після початку лікування.
Як імунодепресанти в групі алкілюючих сполук клінічне значення мають циклофосфан і хлорбутин. Механізм їхньої імуносупресивної дії полягає в гальмуванні проліферативної й непроліфера-тивної фаз імунної відповіді, пригніченні імунітету до і після взаємодії з антигеном, стимуляції деяких імунних реакцій (якщо препарати призначають до введення антигену), підвищенні толерантності, пригніченні гуморальної відповіді й неспецифічних запальних реакцій за незначного впливу на клітинну імунну відповідь.
Циклофосфан призначають початковою дозою 200-400 мг, у випадках тривалого призначення — 75-100 мг на добу. Імуносупресивний ефект розвивається на 10-ту добу від початку лікування. Хлорбутин призначають по 0,2 мг/кг на добу, у разі тривалого лікування дозу зменшують; імуносупресивний ефект настає на 10—14-ту добу після початку лікування.
Протипухлинні антибіотики. Найважливішим представником цієї групи імунодепресантів є актиноміцин D — гальмує поділ клітин, а також синтез РНК. Препарату властива значна побічна дія, і тому його не призначають для тривалого лікування. Проте препарат досить ефективний для запобігання відторгненню нирок або інших органів після трансплантації. Вводять парентерально, добова доза 0,01-0,02 мг/кг.
Циклоспорин не належить до групи антибіотиків, він є продуктом обміну грибів групи Trichoderma polysporum. Циклоспорин має значний імуносупресивний ефект, пригнічуючи переважно проліферацію Т-лімфоцитів, які беруть участь у відторгненні трансплантата. Призначають при трансплантації органів і тканин.
Алкалоїди. У клінічній практиці використовують препарати алкалоїдів барвінка рожевого (Vinca rosea), які блокують мітоз у метафазі, пригнічують реакції синтезу білків і залежних від ДНК РНК-полімераз. Найбільш відомими з цих засобів є вінкристин і вінбластин. Перший впливає переважно на лімфоцити і має менш виразну мієлодепресивну дію. Призначають 2 мг внутрішньовенно раз на тиждень.
11.2.2.1. ПОКАЗАННЯ ДО ІМУНОСУПРЕСИВНОЇ ТЕРАПІЇ.
Глюкокортикоїди. На відміну від цитостатичного, імунодепресивний ефект глюкокортикоїдів полягає в тому, що вони не пригнічують мітоз клітин. Глюкокортикоїди мають пригнічувальний вплив на різні ланки імуногенезу: міграцію стовбурових клітин з кісткового мозку, міграцію В-лімфоцитів, їх взаємодію з Т-лімфоцитами тощо.
Найчастіше у клінічній практиці призначають преднізолон, тріамцинолон, дексаметазон. Усі ці засоби викликають однаковий ефект як відносно ефективності, так і побічної дії.
Відносно лікування глюкокортикоїдами імуносупресивна фармакотерапія має деякі особливості. Так, за неадекватного дозування можуть раптово виникати небезпечні побічні ефекти й ускладнення. Тому призначення цього виду імуносупресивної терапії має чіткі показання: підтверджений діагноз аутоімунного захворювання, його прогресуючий перебіг, несприятливий прогноз, інші лікувальні заходи вичерпано, відсутність резистентності й протипоказань до призначення глюкокортикоїдів, похилий вік хворих тощо.
Антилімфоцитарна сироватка (глобулін). У сучасній практиці використовують переважно не сироватку, а ЇЇ збагачену активну фракцію — антилімфоцитарний глобулін з активним іму-носупресивним ефектом, що пов'язаний з інтенсивним руйнуванням лімфоцитів і розвитком лімфоцитопенії. Тривале призначення призводить до атрофії лімфоїдних органів.
11.2.2.2. ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ІМУНОСУПРЕСИВНОЇ ТЕРАПІЇ.
Особливої обережності слід дотримуватись у таких випадках: наявність інфекції, майбутні операційні втручання (у тому числі трансплантація нирок), недостатня функція кісткового мозку, зниження функції нирок, вагітність або бажання мати дитину, порушення функції печінки, органічні порушення з боку імунної системи. Слід підходити зважено до призначення імунодепресантів дітям та підліткам.
Протиалергічні лікарські засоби.
Назва.Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Кромолін-натрій Cromolin-natrium Димедрол Dimedrolum
Дииразин Diprazinum
Діазолін Diazolinum
Супрастин Suprastinum
Левамізол Levamizolum Тималін Thymalinum
Т-активін T-activinum
Капсули по 0,02 г.
Для інгаляцій по 1 капе, за допомогою спеціального інгалятора Порошок, таблетки по 0,03 — 0,05 г (0,01 —0,02 г для дітей); супозиторії по 0,005, 0,01, 0,015 і 0,02 г; в ампулах по 1 мл 1 % розчину; очні краплі — 0,2 і 0,5 % розчин.
Усередину 0,03 — 0,05 г 1—3 рази на день; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 1—5 мл 1 % розчину
Таблетки по 0,025 г, вкриті оболонкою; в ампулах по 2 мл 2,5 % розчину.
Усередину по 0,025 г 2 —3 рази на день після їди; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 2 — 10 мл 2,5 % розчину Порошок, драже по 0,05 — 0,1 г.
Усередину по 0,05 — 0,2 г 1 —2 рази па день після їди, дітям — по 0,02 — 0,05 г 1 —3 рази на день
Таблетки по 0,025 г, в ампулах по 1 мл 2 % розчину. Усередину по 0,025 г 2 — 3 рази під час їди; внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 1—2 мл 2 % розчину Таблетки по 0,05 і 0,15 г. Усередину по 0,1 —0,15 г на добу У флаконах по 0,01 г.
Внутрішньом'язово (глибоко) по 5 —ЗО мг щодня, попередньо розчиняти в 1 — 2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (курс 30 — 100 мг). Дітям: до року — 1 мг; 1—3 років — 1—2 мг; 4 — 6 років — 2^3 мг і 7 — 14 років — 3 — 5 мг (протягом 3—10 днів). Профілактично: дорослим 5—10 мг; дітям — 1 мг протягом 5 днів
У флаконах по 1 мл 0,01 % розчину. Підшкірно по 1 мл перед сном раз па добу протягом 5 — 14 днів.
Близько 50 % захворювань у людини викликають збудники, серед яких значне місце посідають мікроорганізми. Для профілактики цих захворювань і лікування хворих використовують протимікробні засоби.
Декотрі захворювання викликають найпростіші, які паразитують в організмі людини чи на поверхні її тіла. Засоби, що діють на цих збудників, називають проти-паразитарними.
Протимікробні та протипаразитарні засоби є засобами етіотропної терапії, тобто вони впливають на причину захворювання.
Протимікробні засоби поділяють на антисептичні, дезінфікуючі, хіміотерапевтичні.
Антисептичні і дезінфікуючі засоби здатні викликати загибель або припиняти ріст і розвиток мікроорганізмів середовища, що оточує хворого, а також тих, що перебувають на поверхні його тіла.
Хіміотерапевтичні засоби — це речовини, що вибірково діють тільки на певних збудників захворювань, що перебувають в організмі людини.
Антисептичні речовини застосовують для знезаражування шкіри, слизових оболонок, поверхні опіків, ран, порожнин тіла людини тощо.
Дезінфікуючі речовини застосовують для впливу на мікроорганізми, що перебувають у навколишньому середовищі: в приміщеннях, на одязі, предметах догляду за хворими, виділеннях інфекційних хворих (гній, харкотиння, сеча, фекалії тощо).
Між антисептичними й хіміотерапевтичними засобами не завжди можна провести чітку межу. Спроби використання антисептичних засобів, зокрема хлорного вапна, сполук важких металів, йоду та інших належать до першої половини минулого сторіччя (О. П. Нелюбін, І. Земельвейс, М. І. Пирогов). Щодо успіху в цьому напрямі М. І. Пирогов сказав, що «недалекий той час, коли ретельне вивчення травматичних і госпітальних міазм дасть хірургії інший напрям». У науковій розробці проблеми антисептиків у хірургії велику роль відігравав англійський хірург Джозеф Лістер. Він запровадив у клінічну практику оброблення рук хірурга, операційного поля, інструментів і ран розчином фенолу. Але фенол виявився надто токсичним і легко абсорбувався через шкіру.
Перші успіхи антисептики започаткували широкі пошуки протимікробних засобів, які продовжуються і сьогодні.
Протимікробні засоби можуть чинити бактерицидну або бактеріостатичну дію. Активність протимікробної дії засобу залежить від багатьох чинників, насамперед від чутливості збудника до даної речовини і від його кількості, а також від концентрації протимікробного засобу. Найчастіше збільшення концентрації підвищує протимікробну активність. Виняток становить спирт етиловий: підвищення концентрації до 70 % збільшує протимікробну активність, а дальше підвищення концентрації при наявності білків, навпаки, знижує активність, що пояснюється швидкою коагуляцією білків, утворенням захисної плівки, яка перешкоджає проникненню спирту в глибокі шари шкіри, де можуть перебувати мікроорганізми.
Протимікробна активність залежить від тривалості дії (експозиції). Збільшення її підвищує протимікробну активність, наприклад, ртуті дихлорид (сулема) діє в 40 разів активніше при експозиції ЗО хв, ніж 2,5 хв. Під час гарячки також підвищується протимікробна дія. Ртуті дихлорид втричі, фенол у 7 разів активніші при підвищенні температури на 10° С. Наявність білків знижує активність протимікробних засобів, наприклад, 10 % розчин сироватки знижує активність фенолу на 10 %, ртуті дихлориду — на 90 %. Це пояснюється утворенням сполук протимікробних засобів з білками.
